Ursodeoxycholsäure

Ursodeoxycholsäure (UDCA, Englisch Ursodiol oder Ursodesoxycholsäure) ist eine Gallensäure, die zu den sogenannten Tertiärsäuren gehört und aus den primären Gallensäuren im Dickdarm unter der Wirkung der Darmflora gebildet wird. Kann als Ursodesoxycholsäure bezeichnet werden.

Chemischer Name: (3-alpha, 5-beta, 7-beta) -3,7-Dihydroxyholan-24-Ölsäure. Empirische Formel: C₂₄H₄₀O₄

Ursodeoxycholsäure ist ein pharmazeutischer Wirkstoff (ATH-Code A05AA02) zur Behandlung von Erkrankungen der Gallenblase, der Leber sowie von Gastritis und Ösophagitis, die durch Gallenfluss verursacht oder verschlimmert werden. Fördert die Auflösung von Gallensteinen.

Die Hauptwirkungen von Ursodesoxycholsäure auf den Cholesterinstoffwechsel

• verringerte Cholesterinsekretion zu Galle
• Verringerung der intestinalen Cholesterinaufnahme und Stimulierung der Cholesterinproduktion aus Gallensteinen
• Hemmung des wichtigsten Enzyms für die Synthese von Cholesterin in der Leber - MMC-CoA-Reduktase.

Ersatz giftiger Gallensäuren

Aufsteigende hydrophobe Eigenschaften von Gallensäuren sind in der folgenden Reihenfolge angeordnet: Ursodeoxycholic> Chenodeoxycholic> Desoxycholic> Lithocholic. Dieses Verfahren bestimmt die Zunahme der Toxizität von Gallensäuren, da hydrophobe Eigenschaften das Eindringen von Gallensäuren in die Lipidschichten vor allem in die Membranen, sowohl die Plasma- als auch die Mitochondrienmembran, gewährleisten, was zu einer Funktionsänderung und schließlich zum Zelltod führt. Ursodeoxycholsäure konkurriert mit toxischen Gallensäuren bei der Resorption im Dünndarm und auf der Membran von Hepatozyten.

Ursodeoxycholsäure macht nicht mehr als 5% des gesamten Pools an Gallensäuren aus. Bei der Einnahme von Medikamenten, die Ursodesoxycholsäure enthalten, erhöht sich ihr Anteil am Gesamtpool der Gallensäuren auf 60%. Dies führt zu einer Abnahme der Resorption toxischer Gallensäuren und ihres Eintritts in die Leber, was die zytoprotektiven Eigenschaften von Ursodesoxycholsäure erklärt.

Die gleichen Effekte werden von anderen Mechanismen bereitgestellt. Ursodesoxycholsäure ist insbesondere in der Lage, sich in die Zellmembran zu integrieren, die resistenter gegen die schädigenden Wirkungen toxischer Gallensäuren und Produkte des Ethanolstoffwechsels wird.

Ursodeoxycholsäure verhindert auch andere Wirkungen toxischer Gallensäuren: Mitochondriale Dysfunktion, Freisetzung von Cytochrom C aus den Membranen in das Cytosol der Zelle, gefolgt von der Entwicklung von Apoptose, der Unterbrechung der Homöostase von Zellionen und des Zelltods durch Nekrose.

Die immunmodulatorischen Eigenschaften von Ursodesoxycholsäure stehen auch im Zusammenhang mit dem Ersatz toxischer Gallensäuren. Die Anhäufung toxischer Gallensäuren bei der Cholestase induziert die Expression von Molekülen des Haupthistokompatibilitätskomplexes der Klassen I und II auf den Membranen von Hepatozyten und Cholangiozyten, was deren Erkennung und anschließende Zerstörung durch zytotoxische T-Lymphozyten erleichtert. Ursodesoxycholsäure führt durch Verringerung der Menge an giftigen Gallensäuren zur Unterdrückung dieses Prozesses (Nadinskaya M.Yu.).

Ursodeoxycholsäure - ein Medikament zur Behandlung von Reflux-Gastritis und Ösophagitis, die durch den Reflux von Gallensäuren verursacht werden

Die Verwendung von Ursodesoxycholsäure zur Korrektur des alkalischen Rückflusses ist eine grundlegend neue und eine der effektivsten Therapiemethoden. Unter dem Einfluss von Ursodeoxycholsäure gehen die im Rückfluss enthaltenen Gallensäuren in eine wasserlösliche Form über, die die Schleimhäute des Magens und der Speiseröhre weniger reizt. Ursodeoxycholsäure hat die Fähigkeit, den Pool von Gallensäuren von toxisch zu ungiftig zu verändern. Bei der Behandlung von Ursodeoxycholsäure verschwinden in den meisten Fällen Symptome wie Aufstoßen, bittere Eruptionen, Bauchbeschwerden, Erbrechen der Galle oder werden weniger intensiv. Studien der letzten Jahre haben gezeigt, dass die optimale Dosis bei Galle-Reflux 500 mg pro Tag betragen sollte, wobei die Dosis in 2 Dosen (V. Chernyavsky) aufgeteilt wird.

Die Grundlage für die Verwendung von Ursodesoxycholsäure bei Gastritis und Ösophagitis aufgrund des Duodengastroesophagus-Reflux ist die zytoprotektive Wirkung. Die Unterdrückung des Pools hydrophober Gallensäuren und wahrscheinlich die Verhinderung der durch sie hervorgerufenen Apithose durch Epithelzellen führt zu einer Abnahme der klinischen Symptome und zu endoskopischen Anzeichen für eine Schädigung der Schleimhaut des Magens und der Speiseröhre (Bueverov AO, Lapina T.L.).

Bei einer Refluxösophagitis, die durch Injektionen in den Ösophagus von Zwölffingerdarminhaltsstoffen (hauptsächlich Gallensäuren) verursacht wird, die normalerweise bei Cholelithiasis beobachtet wird, wird eine gute Wirkung erzielt, wenn Ursodeoxycholie-Gallensäure in einer Dosis von 5 mg / kg pro Tag für 6-8 Monate ( Kalinin A. V.).

Verwendung von Ursodesoxycholsäure zum Auflösen von Steinen und Sedimenten in der Gallenblase

Ursodeoxycholsäure wird zur Behandlung von Cholelithiasis verwendet. Es blockiert die Enzyme, die die Cholesterinsynthese anregen, verringert die Resorption im Darm, verhindert die Ausfällung, verschiebt das Gleichgewicht der Gallensäuren - Cholesterin in Richtung der Gallensäuren, was zur Auflösung der bereits gebildeten kleinen Steine ​​(bis zu 5 mm) beiträgt. Ursodeoxycholsäure wird als Zusatz zu Cholesterinsteinen mit Schockwellen oder zur chirurgischen Behandlung verschrieben.

Ursodeoxycholsäure ist im Vergleich zu anderen Gallensäuren viel hydrophiler. Seine höhere Polarität korreliert mit einer geringeren Tendenz zur Bildung von Mizellen. Ursodeoxycholsäure wird zum Hauptbestandteil der Galle, ihre lithogenen Eigenschaften nehmen ab, das Sediment in der Gallenblase löst sich auf und die Cholestase verschwindet. Ursodeoxycholsäure wird ein langer Verlauf (von sechs Monaten bis zu einem Jahr) mit einer Rate von 10-15 mg pro kg Patientengewicht pro Tag verordnet. Ein Drittel der Tagesdosis wird morgens oral eine halbe Stunde vor den Mahlzeiten eingenommen und die restlichen zwei Drittel vor dem Zubettgehen. Kinder bis 3 Jahre nehmen eine Suspension ab 4 Jahren - Kapseln, die mit einer speziellen Schale überzogen sind.

Um Gallensteine ​​aufzulösen, wird die Fähigkeit der Ursodesoxycholsäure verwendet, die Reabsorption von hepatotoxischen endogenen Gallensäuren im Dünndarm zu unterdrücken, wobei diese durch nicht-toxische Ursodesoxycholsäure ersetzt werden. Außerdem verringert Ursodesoxycholsäure die zytotoxische Wirkung aggressiver lipophiler Gallensäuren, verringert die Sättigung der Galle mit Cholesterin und erhöht die Löslichkeit des Cholesterins in der Galle durch die Bildung von Kristallen. Die Dosis des Arzneimittels zur Behandlung von Cholelithiasis beträgt etwa 10 mg pro kg Körpergewicht des Patienten pro Tag. Die Therapiedauer beträgt ein bis zwei Jahre oder mehr (Kharitonova LA).

Ursodeoxycholsäure bei der Behandlung von Erkrankungen der Leber und der Gallenwege

Professionelle medizinische Publikationen zur Behandlung des Verdauungssystems mit Ursodeoxycholsäure

• Chernyavsky V.V. Saure und alkalische gastroösophageale Refluxen: klinische Bedeutung und Ansätze zur Korrektur // Medicine and Pharmacy News. Gastroenterologie (Thematische Nummer). - 2008. - 239.
  
• Ryzhkova O.V. Klinische und pathogenetische Merkmale, Prävalenz und Behandlung der Gallensteinerkrankung bei Arbeitern der Erdölindustrie Tatarstans aus der Position eines systematischen Ansatzes. Auszug aus Diss. Doktor der Medizin, 14.00.05 - App. Krankheiten. KSMA, Kazan, 2007.
  
• Palèy І. G., Zaiaka S. V., Kavka S. A. Vpliv therapia ursodeoxycholic acid für sauren und gastroösophagealen Reflux bei Erkrankungen der biliären Pathologie // Ukr. Liebling Chasopie - 2008. - 4 (66). - VII / VIII.
  
• Gubergrits NB, Lukashevich G.M., Fomenko P.G., Belyaeva N.V. Gall Reflux: moderne Theorie und Praxis. DNMU ihnen. M. Gorky. - Moskau // M.: Forte Print. 2014. 36 p.

Auf der Website gastroscan.ru im Literaturkatalog ist ein Abschnitt "Gastroprotektoren, Zytoprotektoren, Hepatoprotektoren" enthalten, der Artikel zur Behandlung von Organen des Gastrointestinaltrakts mit Ursodesoxycholsäurepräparaten enthält.

Nebenwirkungen von Ursodeoxycholsäure

Auf der Seite des Verdauungssystems: Durchfall, Übelkeit, Schmerzen im Oberbauch und rechtes Hypochondrium, Verkalkung von Gallensteinen, erhöhte Aktivität von Lebertransaminasen. Bei der Behandlung der primären biliären Zirrhose kann eine vorübergehende Dekompensation der Leberzirrhose auftreten, die nach Absetzen von Ursodesoxycholsäure verschwindet.

Andere: allergische Reaktionen.

Kontraindikationen für die Verwendung von Ursodesoxycholsäure

• Röntgen, hohe Kalziumgallensteine
• nicht funktionierende Gallenblase
• akute entzündliche Erkrankungen der Gallenblase, der Gallenwege und des Darms
• Zirrhose im Dekompensationsstadium
• schwere Beeinträchtigung der Nieren-, Leber- oder Pankreasfunktion
• Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffkomponenten
• Schwangerschaft oder Stillen

Pharmakokinetik der Ursodeoxycholsäure

Die Wechselwirkung von Ursodesoxycholsäure mit anderen Medikamenten

Ursodeoxycholsäure-Konsum von schwangeren und stillenden Müttern

Handelsnamen von Arzneimitteln mit dem Wirkstoff Ursodeoxycholsäure

In Russland wurden die folgenden Arzneimittel mit dem Wirkstoff Ursodesoxycholsäure (Ursodesoxycholsäure), Ozeanen, Ozon, Urso 100, Ursodez, Ursodez, Ursol, Ursol, Ursorom Rompharm, Ursor S. Rompharm, Ursor S, Ursodesoxy, Ozeanen, Ozeanen und anderen registriert..

Ukrainische Produktion: das Medikament Ursodeoxycholsäure Ukrliv.

Einige Anweisungen des Herstellers zur Verwendung von Zubereitungen, die den einzigen Wirkstoff Ursodeoxycholsäure enthalten, für Patienten in Großbritannien (pdf, in englischer Sprache):

• Ursofalk-Patienteninformationsblatt, Dr. Falk Pharma GmbH, 21. November 2012
• „Packungsbeilage: Informationen für den Benutzer. Ursogal ® -Tabletten 150 mg (Ursodeoxycholsäure) ", Almac Pharma Services Limited, Dezember 2011
• „Packungsbeilage: Informationen für den Benutzer. Ursogal ® Kapseln 250 mg (Ursodeoxycholsäure) ", Almac Pharma Services Limited, 11. Juni 2010

Mit Beschluss der Regierung der Russischen Föderation vom 30. Dezember 2009 Nr. 2135-p wird Ursodeoxycholsäure (Kapseln, Suspension zum Einnehmen) in die Liste der unentbehrlichen Arzneimittel aufgenommen.

Ursodeoxycholsäure weist Kontraindikationen, Nebenwirkungen und Anwendungsmerkmale auf, die Rücksprache mit einem Spezialisten ist erforderlich.

Welche Funktion haben Gallensäuren und wie ist ihre Struktur?

Gallensäuren sind spezifische Bestandteile der Galle und stellen das Endprodukt des Cholesterinstoffwechsels in der Leber dar. Heute werden wir darüber sprechen, welche Funktion Gallensäuren erfüllen und welchen Wert sie für die Verdauung und Assimilation von Nahrungsmitteln haben.

Die Rolle der Gallensäuren

Gallensäuren - organische Verbindungen, die für den normalen Ablauf von Verdauungsprozessen von großer Bedeutung sind. Hierbei handelt es sich um Derivate der Cholansäure (Steroidmonocarbonsäuren), die in der Leber gebildet und zusammen mit der Galle in den Zwölffingerdarm abgegeben werden. Ihr Hauptzweck ist die Emulgierung von Fetten aus der Nahrung und die Aktivierung des Lipaseenzyms, das von der Bauchspeicheldrüse für die Lipidverwendung produziert wird. Daher spielen Gallensäuren eine entscheidende Rolle bei der Aufspaltung und Absorption von Fetten, was ein wichtiger Faktor bei der Verdauung von Nahrungsmitteln ist.

Die von der menschlichen Leber produzierte Galle enthält die folgenden Gallensäuren:

• cholisch;
• Chenodesoxycholic;
• desoxycholisch.

In Prozent ausgedrückt wird der Gehalt dieser Verbindungen durch das Verhältnis 1: 1: 0,6 dargestellt. Darüber hinaus enthält die Galle in geringen Mengen organische Verbindungen wie Allohol-, Lithochol- und Ursodeoxycholsäure.

Heute verfügen Wissenschaftler über umfassendere Informationen zum Metabolismus von Gallensäuren im Körper, zu deren Wechselwirkung mit Proteinen, Fetten und Zellstrukturen. In der inneren Umgebung des Körpers spielen Gallenverbindungen die Rolle von oberflächenaktiven Substanzen. Das heißt, sie durchdringen keine Zellmembranen, sondern regulieren den Ablauf intrazellulärer Prozesse. Mit den neuesten Forschungsmethoden wurde festgestellt, dass Gallensäuren die Funktion verschiedener Teile des Nerven- und Atmungssystems sowie die Funktion des Verdauungstrakts beeinflussen.

Gallensäurefunktionen

Aufgrund der Tatsache, dass die Struktur der Gallensäuren Hydroxylgruppen enthält, und ihrer Salze, die die Eigenschaften von Detergentien besitzen, können saure Verbindungen Lipide abbauen, an deren Verdauung und Absorption in die Darmwände teilnehmen. Darüber hinaus erfüllen Gallensäuren die folgenden Funktionen:

• das Wachstum von nützlicher Darmflora fördern;
• regulieren die Cholesterinsynthese in der Leber;
• an der Regulierung des Wasser- und Elektrolytstoffwechsels mitwirken;
• aggressiven Magensaft, der mit Nahrung in den Darm gelangt, neutralisieren;
• zur Steigerung der Darmmotilität und zur Verhinderung von Verstopfung beitragen:
• bakterizide Wirkung zeigen, Fäulnis und Fermentationsprozesse im Darm unterdrücken;
• lösen die Produkte der Lipidhydrolyse auf, was zu einer besseren Aufnahme und schnellen Umwandlung in austauschfertige Substanzen beiträgt.

Die Bildung von Gallensäuren erfolgt bei der Verarbeitung von Cholesterin durch die Leber. Nachdem das Essen in den Magen gelangt ist, schrumpft die Gallenblase und wirft eine Portion Galle in den Zwölffingerdarm. Bereits zu diesem Zeitpunkt beginnt der Prozess der Spaltung und Verdauung von Fetten und der Aufnahme fettlöslicher Vitamine - A, E, D, K.

Nachdem der Nahrungsklumpen die Endabschnitte des Dünndarms erreicht hat, erscheinen Gallensäuren im Blut. Dann dringen sie im Blutkreislauf in die Leber ein, wo sie sich an die Galle binden.

Synthese von Gallensäuren

Gallensäuren werden von der Leber synthetisiert. Dies ist ein komplexer biochemischer Prozess, der auf der Ausscheidung von überschüssigem Cholesterin basiert. Dies bildet zwei Arten von organischen Säuren:

• Primäre Gallensäuren (Cholsäure und Chenodesoxycholsäure) werden von den Leberzellen aus Cholesterin synthetisiert, anschließend mit Taurin und Glycin konjugiert und als Teil der Galle ausgeschieden.
• Sekundäre Gallensäuren (Lithocholsäure, Desoxycholsäure, Allocholsäure, Ursodesoxycholsäure) werden im Dickdarm aus primären Säuren unter der Wirkung von Enzymen und Darmflora gebildet. Mikroorganismen, die im Darm enthalten sind, können mehr als 20 Arten von sekundären Säuren bilden, aber fast alle von ihnen (außer lithocholisch und desoxycholisch) werden aus dem Körper entfernt.

Die Synthese der primären Gallensäuren erfolgt in zwei Schritten: Zuerst werden Gallensäureester gebildet, dann beginnt die Konjugationsstufe mit Taurin und Glycin, wodurch Taurochol- und Glycocholsäuren gebildet werden.

In der Gallenblasengalle befinden sich gepaarte Gallensäuren - Konjugate. Der Prozess des Umwälzens der Galle in einem gesunden Körper erfolgt 2- bis 6-mal täglich; diese Häufigkeit hängt von der Ernährung ab. Im Kreislaufprozess durchlaufen 97% der Fettsäuren im Darm eine Resorption, danach gelangen sie mit dem Blutkreislauf in die Leber und scheiden mit der Galle wieder aus. In der Lebergalle sind bereits Salze der Gallensäuren (Natrium- und Kaliumcholate) vorhanden, was ihre alkalische Reaktion erklärt.

Die Struktur von Galle und gepaarten Gallensäuren ist unterschiedlich. Gepaarte Säuren entstehen, wenn einfache Säuren mit Taurin und Glycocol kombiniert werden, wodurch ihre Löslichkeit und die oberflächenaktiven Eigenschaften um ein Vielfaches erhöht werden. Solche Verbindungen enthalten in ihrer Struktur einen hydrophoben Teil und einen hydrophilen Kopf. Das konjugierte Gallensäuremolekül wird entfaltet, so dass seine hydrophoben Verzweigungen mit Fett in Kontakt kommen und der hydrophile Ring mit der wässrigen Phase ist. Diese Struktur ermöglicht es, eine stabile Emulsion zu erhalten, da der Prozess des Zerkleinerns eines Fetttropfens beschleunigt wird und die kleinsten Partikel, die gebildet werden, absorbiert und schneller verdaut werden.

Störungen des Gallensäuremetabolismus

Die Abnahme der Gallensäuren führt dazu, dass Fette nicht verdaut werden und nicht vom Körper aufgenommen werden. Wenn dies geschieht, ist der Versagensmechanismus der Absorption fettlöslicher Vitamine (A, D, K, E), der Hypovitaminose verursacht. Ein Vitamin-K-Mangel führt zu einer Blutgerinnung, die das Risiko von inneren Blutungen erhöht. Das Fehlen dieses Vitamins wird durch Steatorrhoe (eine große Menge an Fett im Stuhl), den sogenannten "Fettstühlen", angezeigt. Niedrige Gallensäurespiegel werden bei Verstopfung (Blockierung) der Gallenwege beobachtet, was zu einer Verletzung der Produktion und einer Stagnation der Galle (Cholestase) und einer Verstopfung der Lebergänge führt.

Erhöhte Gallensäuren im Blut verursachen die Zerstörung der roten Blutkörperchen, senken den ESR-Spiegel und senken den Blutdruck. Diese Veränderungen treten vor dem Hintergrund destruktiver Prozesse in den Leberzellen auf und werden von Symptomen wie Pruritus und Gelbsucht begleitet.

Einer der Gründe für die Verringerung der Produktion von Gallensäuren kann die Darmdysbiose sein, begleitet von einer vermehrten Reproduktion pathogener Mikroflora. Darüber hinaus gibt es viele Faktoren, die den normalen Ablauf von Verdauungsprozessen beeinflussen können. Die Aufgabe des Arztes ist es, diese Gründe herauszufinden, um Krankheiten zu behandeln, die mit einem gestörten Metabolismus der Gallensäuren verbunden sind.

Gallensäureanalyse

Die folgenden Methoden werden zur Bestimmung des Niveaus von Gallenverbindungen im Serum verwendet:

• kolorimetrische (enzymatische) Tests;
• Immunradiologische Studie.

Die informativste Methode ist die radiologische Methode, mit der Sie die Konzentration jeder Komponente der Galle bestimmen können.

Zur Bestimmung des quantitativen Gehalts der Bestandteile wird die Biochemie (biochemische Untersuchung) der Galle vorgeschrieben. Diese Methode hat ihre Nachteile, lässt aber Rückschlüsse auf den Zustand des Gallensystems zu.

Eine Zunahme des Gesamtbilirubins und des Cholesterins zeigt somit eine Lebercholestase an, und eine Abnahme der Konzentration von Gallensäuren vor dem Hintergrund eines erhöhten Cholesterins zeigt eine kolloidale Instabilität der Galle an. Wenn die Galle einen Überschuss an Gesamtprotein aufweist, spricht man von einem entzündlichen Prozess. Eine Abnahme des Gallen-Lipoprotein-Index deutet auf eine Funktionsstörung der Leber und der Gallenblase hin.

Zur Bestimmung des Ausstoßes von Gallenkomplexen bei der Analyse nehmen Sie den Kot auf. Da dies jedoch eine recht mühsame Methode ist, wird sie häufig durch andere Diagnosemethoden ersetzt, darunter:

• Probe mit Abscheidung der Galle. Während der Studie erhält der Patient drei Tage lang Cholestyramin. Wenn dieser Hintergrund durch vermehrten Durchfall gekennzeichnet ist, wird der Schluss gezogen, dass die Resorbierbarkeit von Gallensäuren beeinträchtigt ist.
• Test unter Verwendung von Homotauholinsäure. Während der Studie wird eine Serie von Szintigrammen für 4-6 Tage durchgeführt, wodurch der Grad der Malabsorption der Gallenflüssigkeit bestimmt werden kann.

Bei der Bestimmung der Dysfunktion des Gallensäuremetabolismus greifen Sie neben Labormethoden auch auf instrumentelle Diagnoseverfahren zurück. Der Patient wird auf einen Ultraschall der Leber verwiesen, der es ermöglicht, den Zustand und die Struktur des Organparenchyms, das Volumen der pathologischen Flüssigkeit, die sich während der Entzündung angesammelt hat, zu beurteilen, um eine Verletzung der Durchgängigkeit der Gallengänge, das Vorhandensein von Steinen und andere pathologische Veränderungen festzustellen.

Neben dem Ultraschall können die folgenden Diagnoseverfahren zum Nachweis der Pathologie der Gallensynthese verwendet werden:

• Röntgen mit einem Kontrastmittel;
• Cholezystocholangiographie;
• perkutane transhepatische Cholangiographie.

Welche Diagnosemethode zu wählen ist, entscheidet der behandelnde Arzt individuell für jeden Patienten unter Berücksichtigung von Alter, Allgemeinzustand, Krankheitsbild und anderen Nuancen. Der Spezialist wählt den Behandlungsverlauf entsprechend den Ergebnissen der diagnostischen Untersuchung aus.

Merkmale der Therapie

Im Rahmen einer komplexen Behandlung von Verdauungsstörungen werden häufig Gallensäure-Maskierungsmittel verordnet. Dies ist eine Gruppe von lipidsenkenden Medikamenten, deren Wirkung darauf abzielt, den Cholesterinspiegel im Blut zu senken. Der Begriff "Maskierungsmittel" bedeutet wörtlich "Isolator", dh solche Medikamente binden (isolieren) Cholesterin und die Gallensäuren, die daraus in der Leber synthetisiert werden.

Sequestriermittel werden benötigt, um den Anteil an Lipoproteinen niedriger Dichte (LDL) oder sogenanntem "schlechtem Cholesterin" zu senken, von dem ein hoher Anteil das Risiko erhöht, schwere Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Arteriosklerose zu entwickeln. Das Blockieren der Arterien mit Cholesterin-Plaques kann zu Schlaganfall und Herzinfarkt führen. Die Verwendung von Maskierungsmitteln kann dieses Problem lösen und Komplikationen koronarer Natur vermeiden, indem die Produktion von LDL und dessen Anreicherung im Blut verringert wird.

Zusätzlich reduzieren Maskierungsmittel den Schweregrad von Pruritus, der auftritt, wenn die Gallengänge blockiert werden und ihre Durchgängigkeit verletzt wird. Die beliebtesten Vertreter dieser Gruppe sind Kolesteramin (Cholesteramin), Kolestipol, Colesevelam.

Gallensäure-Maskierungsmittel können lange Zeit eingenommen werden, da sie nicht in das Blut aufgenommen werden, ihre Verwendung jedoch durch eine schlechte Toleranz begrenzt ist. Im Verlauf der Behandlung treten häufig dyspeptische Störungen, Flatulenz, Verstopfung, Übelkeit, Sodbrennen, Blähungen und eine Geschmacksveränderung auf.

Heute ersetzt eine andere Gruppe von lipidsenkenden Medikamenten, Statine, Sequestrierungsmittel. Sie zeigen die beste Wirksamkeit und haben weniger Nebenwirkungen. Der Wirkmechanismus solcher Wirkstoffe beruht auf der Hemmung der für die Cholesterinbildung verantwortlichen Enzyme. Medikamente in dieser Gruppe verschreiben kann nur der behandelnde Arzt nach Labortests, die den Cholesterinspiegel im Blut bestimmen.

Vertreter der Statine - Medikamente Pravastatin, Rosuvastatin, Atorvastatin, Simvastatin, Lovastatin. Die Verwendung von Statinen als Arzneimittel, die das Risiko eines Herzinfarkts und eines Schlaganfalls reduzieren, ist unbestritten. Bei der Verschreibung von Arzneimitteln muss der Arzt jedoch mögliche Kontraindikationen und Nebenwirkungen berücksichtigen. Statine haben weniger davon als Maskierungsmittel, und die Medikamente selbst werden leichter vertragen. In einigen Fällen gibt es jedoch negative Folgen und Komplikationen, die durch die Einnahme dieser Medikamente verursacht werden.

Immunologie und Biochemie

Gallensäuren

Gallensäuren sind die Hauptkomponente der Galle, die Emulgierung von Speisefetten, Aktivierung der Pankreaslipase, die Fette auf der Oberfläche von kleinen Emulsionströpfchen abbaut, Absorption der Endprodukte der Hydrolyse von Fetten durch Zellen der Dünndarmschleimhaut, der einzige Weg, um überschüssiges Cholesterin zu beseitigen. Dies ist nur ein Teil der Funktion von Gallensäuren.

Synthese und Stoffwechsel von Gallensäuren

Gallensäuren sind die Endprodukte des Cholesterinstoffwechsels in der Leber. Die Synthese von Gallensäuren ist der Hauptkanal des Cholesterinkatabolismus bei Säugetieren. Obwohl einige der Enzyme, die an der Synthese von Gallensäuren beteiligt sind, in vielen Zelltypen wirken, ist die Leber das einzige Organ, in dem ihre vollständige Biosynthese durchgeführt wird. Die Synthese von Gallensäuren ist einer der vorherrschenden Mechanismen für die Ausscheidung von überschüssigem Cholesterin. Die Umwandlung von Cholesterin in Gallensäuren reicht jedoch nicht aus, um die übermäßige Aufnahme von Cholesterin aus der Nahrung auszugleichen. Zusammen mit der Verwendung von Cholesterin als Substrat für die Synthese von Gallensäuren liefern Gallensäuren Cholesterin und Nahrungslipide als essentielle Nährstoffe für die Leber. Die vollständige Synthese der Gallensäure erfordert 17 separate Enzyme und findet in mehreren intrazellulären Kompartimenten von Hepatozyten statt, einschließlich Cytosol, endoplasmatischem Retikulum (EPR), Mitochondrien und Peroxisomen. Gene, die mehrere Enzyme für die Synthese von Gallensäuren kodieren, unterliegen einer strengen regulatorischen Kontrolle, die sicherstellt, dass das erforderliche Niveau der Gallensäureproduktion entsprechend den sich ändernden Bedingungen des Metabolismus koordiniert wird. In Anbetracht der Tatsache, dass viele Metaboliten von Gallensäuren zytotoxisch sind, ist es natürlich, dass die Synthese von Gallensäuren streng kontrolliert werden muss. Mehrere angeborene Stoffwechselstörungen, die durch Defekte in Genen zur Synthese von Gallensäuren verursacht werden, manifestieren sich bei Erwachsenen durch progressive Neuropathie.

Die Bildung von Chol- und Chenodesoxycholsäuren während des Cholesterinmetabolismus wird in Abbildung 1 dargestellt.

Chenodesoxycholsäure (45%) und Cholsäure (31%). Cholsäure und Chenodesoxycholsäure werden als primäre Gallensäuren bezeichnet. Vor der Sekretion in das Lumen der Tubuli werden die primären Gallensäuren konjugiert - an die Aminosäuren Glycin und Taurinem gebunden. Das Produkt der Konjugationsreaktion ist Glykocholsäure und Glycohenodesoxycholsäure bzw. Taurocholsäure und Taurodesoxycholsäure. Der Konjugationsprozess erhöht die amphipathischen Eigenschaften von Gallensäuren und verringert auch deren zytotoxische Wirkung. In der menschlichen Galle sind konjugierte Gallensäuren die wichtigsten gelösten Stoffe (Abb. 2).

Gallensäuren aus der Leber> normaler Lebergang und nach dem Anschließen der Gallenblase --- >> allgemeiner Gallengang - >> Zwölffingerdarm. Im Zwölffingerdarm fließt der gemeinsame Gallengang zusammen mit dem Pankreasgang und hat ein gemeinsames Ventil - Oddis Schließmuskel. Die Galle wird kontinuierlich von der Leber ausgeschieden. Zwischen den Mahlzeiten wird es in der Gallenblase gespeichert, die es nach einer Mahlzeit in den Zwölffingerdarm wirft. Wenn wir essen, gelangt Galle aus der Gallenblase durch den Gallengang in den Darm und vermischt sich mit dem Fett der Nahrung. Gallensäuren tragen ebenso wie oberflächenaktive Verbindungen zur Löslichkeit von Fetttropfen bei. Nachdem sich das Fett aufgelöst hat, werden die Pankreasenzyme abgebaut, und Gallensäuren bestimmen die Möglichkeit der Verdauung der Fetthydrolyse durch Darmschleimhautzellen (Enterozyten). "> Kanäle gelangen in die Gallenblase, wo sie zur späteren Verwendung aufbewahrt werden. Die Gallenblase konzentriert Gallensäuren bis zu 1000 Mal. Nach Stimulation der Gallenblase durch Essen werden Galle und in ihrer Zusammensetzung Gallensäurekonjugate in den Zwölffingerdarm gegossen (Reduktion der Gallenblasenstimulation) Darmhormon Cholecystokinin), Gallensäuren tragen zur Emulgierung von Speisefetten bei.
Primäre Gallensäuren werden unter Einwirkung von Darmbakterien einem Dekonjugationsprozess unterzogen - der Entfernung von Glycin- und Taurinresten. Dekonjugierte Gallensäuren werden entweder im Kot ausgeschieden (ein kleiner Prozentsatz) oder im Darm resorbiert und in die Leber zurückgegeben. Anaerobe Bakterien im Dickdarm wandeln die primären Gallensäuren in sekundäre Gallensäuren um, die als Desoxycholat (Cholat) und Lithocholat (Chenodesoxycholat) definiert werden. Primäre und sekundäre Gallensäuren werden im Darm resorbiert und durch die Pfortader in die Leber zurückgegeben. Tatsächlich sind bis zu 95% der Gallensäuren in der Leber die Rückgabe aus dem distalen Ileum. Dieser Vorgang der Sekretion der Leber in die Gallenblase, den Darm und schließlich die Rückresorption wird als enterohepatischer Kreislauf bezeichnet.

Der enterohepatische Kreislauf wird durch zwei Pumpen - die Leber und den Darm und zwei Reservoirs - das Darmlumen und Blut bereitgestellt.

Im enterohepatischen Kreislauf der Leber als Pumpe

synthetisiert neue Gallensäuren -

Die physiologischen Wirkungen von Gallensäuren

Über den Artikel

Autoren: Grinevich VB (Militärakademie nach SM Kirov, St. Petersburg), Sas E.I. (Die Militärakademie von Kirow, St. Petersburg)

Das Interesse an der Untersuchung der physiologischen Eigenschaften von Gallensäuren (FA) hat grundlegend zugenommen, nachdem FAs durch die natürlichen Liganden des farnesoiden X-Rezeptors / Kernrezeptors des FA (FXR / BAR oder NR1H4) identifiziert wurden. Der LCD-Stoffwechsel bestimmt seine enge Beziehung zum Cholesterinstoffwechsel. Die Untersuchung der Auswirkungen der Exposition auf den Farnesoid-X-Rezeptor ermöglichte es uns jedoch, die Mechanismen der Wirkung von FA nicht nur auf den enterohepatischen Kreislauf und die funktionelle Aktivität von Hepatozyten zu bestimmen, sondern auch auf den Kohlenhydrat- und Lipidmetabolismus. Die Entdeckung der Kern- und Membranrezeptoren von FA ermöglichte eine neue Bewertung der physiologischen Durchführbarkeit des enterohepatischen Kreislaufs als eines der Mechanismen, die den Stoffwechsel für die Nahrungsaufnahme oder den Hunger regulieren. Die Mechanismen pathogenetischer Wirkungen auf das hepatobiliäre System bei Diabetes mellitus, Adipositas und Dyslipidämie sind etabliert. Oft ist dieser Einfluss ebenso wie der Effekt auf die Synthese primärer LCs integrativ und manchmal dual, was eine regelmäßige Analyse neuer Daten im Hinblick auf ihre spätere Integration in die klinische Praxis erfordert.

Schlüsselwörter: Gallensäuren, enterohepatischer Kreislauf, Cholesterin, farnesoider X-Rezeptor.

Zitierweise: Grinevich VB, Sas E.I. Physiologische Wirkungen von Gallensäuren // BC. Medizinische Überprüfung. 2017. №2. S. 87-91

Grinevich, V.B., Sas E.I. Militärakademie nach S.M. Kirov, St. benannt Es wurde gezeigt, dass der X-Rezeptor / Kerngallensäure-Rezeptor (FXR / BAR oder NR1H4) erhöht wurde. Der Metabolismus der Gallensäure ist eng mit dem Cholesterinaustausch verbunden. Es hat sich jedoch gezeigt, dass es kein Ende des Problems geben kann. Es hat sich gezeigt, dass während der Mahlzeit oder des Hungers keine Mechanismen der Stoffwechselregulierung notwendig waren. Mechanismen des pathogenetischen Einflusses auf das hepatobiliäre System werden bei Diabetes mellitus, Adipositas und Dyslipidämie etabliert. Es ist eine Tatsache, dass es den klinischen Prozess beeinflusst.

Schlüsselwörter: Gallensäuren, enterohepatischer Kreislauf, Cholesterin, Farnesoid-X-Rezeptor.

Zur Zitierung: Grinevich V.B., Sas E.I. Physiologische Wirkungen von Gallensäuren // RMJ. MEDIZINISCHE ÜBERBLICK. 2017. Nr. 2. S. 87–91.

Der Artikel widmet sich den physiologischen Wirkungen von Gallensäuren. Die Auswirkungen auf den Farnesoid-X-Rezeptor, die Mechanismen des Einflusses von Gallensäuren auf den enterohepatischen Kreislauf, die funktionelle Aktivität von Hepatozyten und auf den Kohlenhydrat- und Lipidmetabolismus werden beschrieben.

Einleitung

Gallensäuren (FA) sind amphipathische Moleküle mit einem Steroidskelett, die aus Cholesterin ausschließlich in Leberparenchymzellen (Hepatozyten) synthetisiert werden [1].
Die menschliche Leber synthetisiert etwa 200 bis 600 mg FA pro Tag und gibt die gleiche Menge in den Stuhl ab. Der tägliche Nettoumsatz von LC beträgt etwa 5% der Gesamtmenge an LC (etwa 3–6 g) [2]. Die Umwandlung von Cholesterin in FA umfasst 17 einzelne Enzyme, die sich im Cytosol, im endoplasmatischen Retikulum, Mitochondrien und Peroxisomen befinden (Abb. 1) [3]. Trotz einer detaillierten Beschreibung des biochemischen Prozesses der LC-Synthese lässt die Notwendigkeit, eine signifikante Menge von Enzymen, die sich in verschiedenen Zellkompartimenten befinden, in diesen Prozess einbezogen werden, Fragen hinsichtlich der Möglichkeit der Beteiligung spezifischer Träger, der Regulation dieses Prozesses und der physiologischen Bedeutung dieser Komplikation der Synthese von LC. Es ist logisch, dass dieser Mechanismus aufgrund seiner Komplexität in einer Vielzahl von pathologischen Zuständen beschädigt werden kann. Diese Enzyme katalysieren die Modifikation des Steroidrings und die oxidative Abspaltung von drei Kohlenstoffatomen von der Cholesterinseitenkette zur Bildung von LC C24. Es gibt zwei Hauptwege für die Biosynthese von FA [2]. Auf dem Haupt (neutralen) Weg der LC-Synthese (oder auf klassischem Weg) geht die Modifikation des Steroidrings der Spaltung der Seitenkette voraus, während in der Spaltung der Seitenkette der saure (alternative) Weg der Modifikation der Steroidringe vorangeht. Dies geschieht durch die fünf an der FA-Synthese beteiligten Hydroxylasen, die anderen Enzyme fallen vollständig zusammen. Der klassische Weg wird durch die Cholesterin-7α-hydroxylase (CYP7A1) initiiert, das einzige Enzym, das die Geschwindigkeit (Schlüsselenzym) der FA-Synthese begrenzt. Daher werden zwei primäre FAs synthetisiert: Cholsäure (CA) und Chenodesoxycholsäure (CDCA) in der menschlichen Leber [3]. Die Synthese von CA erfordert mikrosomale Sterol-12α-Hydroxylase (CYP8B1) ohne 12α-Hydroxylase. Das Produkt ist CDCA. Der "saure" Weg (oder alternative Weg) wird durch Sterol-27-Hydroxylase (CYP27A1) initiiert - ein Enzym des mitochondrialen Cytochroms P450, das in den meisten Geweben und Makrophagen weit verbreitet ist [3]. Der "saure" Weg kann bei der Synthese von FA bei Patienten mit Lebererkrankungen und bei Neugeborenen quantitativ wichtig sein. Es gibt jedoch noch viele Fragen zur Bedeutung des alternativen Pfads (oder zur Bedeutung, unter welchen Bedingungen: pathologisch oder physiologisch).

Beim Menschen sind die meisten FAs in der Carboxylgruppe (Amidierung) mit einem 3: 1-Verhältnis von Glycin zu Taurin-Konjugat aminokonjugiert. Die Konjugation von FA erhöht die Ionisierung und Löslichkeit bei physiologischem pH, verhindert die Ca 2+ -Ausfällung, minimiert die passive Absorption und ist resistent gegen die Pankreaskarboxypeptidase-Spaltung [4]. Die Beeinträchtigung des Konjugationsprozesses wirkt sich daher sofort auf die rheologischen Eigenschaften der Galle aus. Im distalen Darm werden konjugierte CA und CDCA zuerst dekonjugiert, und dann wandelt bakterielle 7α-Dehydroxylase CA und CDCA in Desoxychol (DCA) und Lithocholsäure (LCA) (DCA bzw. LCA, sekundärer (modifizierter) FA) um. Die meisten LCA werden mit dem Stuhl ausgeschieden. Eine kleine Menge LCA tritt in die Leber ein und wird durch Sulfatierung schnell konjugiert und in der Galle ausgeschieden. Sulfatierung ist die Hauptmethode, um hydrophoben GI beim Menschen zu entgiften [5]. Die 7α-Hydroxylgruppen in CDCA können auch an der 7β-Position unter Bildung von Ursodeoxycholsäure (UDCA) epimerisiert werden. Die Hydroxylierung an der 6α / β- oder 7β-Position erhöht die Löslichkeit von FA und verringert deren Toxizität, was die stärker hepatoprotektiven Eigenschaften von UDCA bestimmt.

Enterohepatischer Kreislauf von Gallensäuren

In der Leber synthetisierter Alkohol wird in die Galle abgegeben, im Darm resorbiert und in die Leber zurücktransportiert. Die enterohepatische Zirkulation LCD ist beim Menschen sehr effektiv. Eine kleine Menge von FA kann in den systemischen Kreislauf zurückkehren, wird beim Durchgang durch die Nierentubuli in den Nieren resorbiert und gelangt dann durch den systemischen Kreislauf wieder in die Leber. Einige im Gallengang ausgeschiedene FAs werden in den Cholangiozyten (Epithelzellen der Gallengänge) reabsorbiert und kehren in die Hepatozyten (cholangiohepatischer Shunt) zurück [6]. Der Wert dieses Prozesses ist auch Gegenstand einer separaten Beobachtungsgruppe. Primäre und sekundäre (nach Resorption im Darm) FA, die regulatorische Auswirkungen auf die Hauptstoffwechselwege (einschließlich der FA-Synthese, Cholesterinsynthese usw.) haben, dringen in die Hepatozyten ein, ihre Korrelation ist jedoch noch nicht nachgewiesen.. Natürlich ist die Entwicklung der intrahepatischen Cholestase mit einer Funktionsstörung des cholangiohepatischen Shunts, einer Erhöhung des Anteils primärer Fettsäuren in den Hepatozyten und einer stimulierenden Wirkung auf den Apoptoseprozess verbunden.
In Zukunft wird das LCD in der Gallenblase abgelagert. Nach jeder Mahlzeit stimuliert Cholecystokinin, das von intestinalen I-Zellen ausgeschieden wird, die Kontraktion der Gallenblase und die Passage von Fett im Intestinaltrakt. Die mehrstufige enzymatische Umwandlung von Cholesterin zu FA verleiht ihnen starke reinigende Eigenschaften, die für ihre physiologischen Funktionen bei der Bildung von Galle in der Leber und der Aufnahme von Lipiden und fettlöslichen Vitaminen aus dem Dünndarm entscheidend sind.
Beim Durchlaufen des Darmtrakts wird eine geringe Menge an nicht konjugiertem FA durch eine passive Diffusion im oberen Darm resorbiert. Die meisten FAs (95%) werden durch die Grenzmembran des terminalen Ileums durch Transdiffusion durch die Enterozyten zur basolateralen Membran reabsorbiert und in den Pfortaderblut ausgeschieden und in die Sinusoide der Leber in die Hepatozyten übertragen. DCA wird im Dickdarm reabsorbiert und von CA und CDCA zur Leber recycelt (Abbildung 2).

Eine effektive Resorption des FA im terminalen Ileum führt zur Ansammlung einer bestimmten Menge an FA im Körper, dem sogenannten LCD-Pool, der einen konstanten Kreislauf zwischen Darm und Leber bildet - den enterohepatischen Kreislauf. Das Vorhandensein dieses zirkulierenden Pools gewährleistet, dass im Darmlumen ausreichende Konzentrationen an FA für die Verdauung vorhanden sind, obwohl noch immer keine genaue Antwort auf die Frage nach der Lebensdauer einer einzelnen FA vorliegt. Es ist natürlich, dass sich viele Erkrankungen des Leber- und Gallensystems in diesem Indikator widerspiegeln, jedoch ist die Untersuchung der maximalen und minimalen "Lebenszeit" der FA von Interesse. LCD-Pool

40% CA, 40% CDCA, 20% DCA und eine Spurenmenge an LCA [7].
Der FA-Verlust von FA wird durch die De-novo-Biosynthese von FA in der Leber zur Aufrechterhaltung der Poolgröße kompensiert und gehört zu den Cholesterin-Stoffwechselwegen bei Menschen und den meisten anderen Säugetieren. Ein relativ unerforschtes Gebiet ist die funktionelle Heterogenität des GI-Metabolismus in der Leber. Offensichtlich tragen nicht alle Hepatozyten zu verschiedenen Aspekten des Metabolismus von Fettsäuren bei. In Anbetracht der Verteilung der wichtigsten synthetischen Enzyme in Hepatozyten sowie ihrer Konzentration und funktionellen Aktivität kann gefolgert werden, dass die Zellen, die die zentrale Lebervene umgeben, stärker für die Synthese primärer Fettsäuren verantwortlich sind. Im Gegensatz dazu werden Fettsäuren, die während ihres enterohepatischen Kreislaufs aus dem Darm in die Leber zurückkehren, gefangen und hauptsächlich von pericentralen Hepatozyten transportiert, die die Portal-Triaden umgeben, wo das Portalblut in den Leber-Acinus gelangt [8]. Die physiologische Bedeutung dieser metabolischen Zonalität ist noch nicht nachgewiesen.
Die physikalischen Eigenschaften von Fettsäuren als kraftvolle Detergenzien, die es ihnen ermöglichen, Mizellen zu bilden, bestimmen auch ein gewisses Risiko für Zellen - die Möglichkeit einer Schädigung der Zellmembranen, die größtenteils aus Lipiden besteht. In hohen Konzentrationen von FA, die sich innerhalb des Hepatozyten befinden, kann dies daher eine zytotoxische Wirkung haben. Insbesondere Hepatozyten und Cholangiozyten sind unter Bedingungen einer gestörten Gallenbildung oder einer Stagnation der Galle im duktalen System (intrahepatische Cholestase) gefährdet, was zu einer Erhöhung der intrazellulären Konzentration von Fettsäuren führt. Offensichtlich ist eine Kontrolle erforderlich, um das physiologische Niveau des enterohepatischen Kreislaufs sowie die Geschwindigkeit der FA-Synthese in Hepatozyten aufrechtzuerhalten.
1999 begann eine neue Ära der LCD-Forschung - sie wurden als natürliche Liganden des farnesoiden LCD-Rezeptors / Nuklearrezeptors (FXR / BAR oder NR1H4) identifiziert. Viele neuere Studien haben gezeigt, dass die Aktivierung von FXR-LCD eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der metabolischen Homöostase spielt [9–11]. Offensichtlich spielen der aktivierte GC-Membran-G-Protein-Protein-Rezeptor-Komplex (GPCR) und TGR5 (auch bekannt als Gpbar-1, G-G-Protein-Rezeptor GF) eine Rolle bei der Stimulierung des Energiestoffwechsels, beim Schutz der Leber- und Darmzellen vor Entzündungen und Steatosen sowie bei der Steigerung der Empfindlichkeit Insulin [12]. Ein anderer, kürzlich identifizierter GPCR, der Sphingosin-1-phosphat-Rezeptor 2 (S1P2), kann ebenfalls eine wichtige Rolle bei der Regulation des Fettstoffwechsels spielen [13].

Regulation der Synthese von Gallensäuren durch Rückkopplung

Wirkung von Ernährung und Fasten auf die Gallensäuresynthese

Auswirkungen von Gallensäuren auf nukleare Rezeptoren

10 & mgr; mol / l), dann LCA, DCA und CA, während die hydrophilen LC-UDCA und MCA die FXR praktisch nicht aktivieren. LCA und ihr 3-Keto-LCA-Metabolit sind die effizientesten LC-Liganden sowohl für VDR als auch für PXR (EC 50 =

100 nmol / l). PXR wird in der Leber und im Darm stark exprimiert und spielt eine wichtigere Rolle bei der Entgiftung von FA, Medikamenten und toxischen Verbindungen, indem es die P450-Enzyme aktiviert, die Phase-I-, Phase-II-Konjugationsenzyme und Transporter von Phase-III-Verbindungen metabolisieren [33].
In der terminalen Ilealregion werden konjugierte FAs durch den apikalen Natrium-abhängigen FA-Transporter (ASBT), der sich auf der Apikalmembran der Enterozyten befindet, reabsorbiert. Innerhalb der Enterozyten bindet FA an das Protein, das den durch FXR induzierten FA bindet [34]. FAs werden durch das Dimer des organischen löslichen α- und β-Transporters (OSTα / β), der sich in der basolateralen Membran der Enterozyten befindet, in den Portalkreislauf gebracht [35]. OSTα / β ist anscheinend der Haupttransporter von Fettsäuren aus dem Darm. OSTα / β wirkt auch als Sekundärförderer für FA in der Sinusmembran. FXR induziert die Transkription des OSTα / β-Gens. FAs dringen durch das Portalblut in Hepatozyten ein, wo ein sinusoidales Na + -abhängiges Taurocholat-Cotransporterpeptid (NTCP) FA in Hepatozyten einfängt. FXR hemmt die Transkription des NTCP-Gens [36]. Daher spielt FXR eine entscheidende Rolle bei der enterohepatischen Zirkulation von FA, indem es die Synthese von FA, die Sekretion von FA, die Reabsorption und Sekretion von FA im Darm und den Eintritt von FA in Hepatozyten reguliert. Eine fehlerhafte Regulation dieser FXR-Zielgene verschlechtert die enterohepatische Zirkulation der FA und trägt zu cholestatischen Lebererkrankungen bei [37]. FXR, PXR und der konstitutive Androstan-Rezeptor (CAR) können eine zusätzliche Rolle bei der Entgiftung von Cholesterin und beim Schutz vor Cholestase spielen [38].

Fazit

Literatur

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Gallensäuren

Gallensäuren sind der Hauptbestandteil der Galle, sie machen etwa 60% der organischen Verbindungen der Galle aus. Gallensäuren spielen eine führende Rolle bei der Stabilisierung der physikalisch-kolloidalen Eigenschaften der Galle. Sie sind an vielen physiologischen Prozessen beteiligt, deren Verletzung zur Bildung einer Vielzahl von hepatobiliären und intestinalen Pathologien beiträgt. Trotz der Tatsache, dass Gallensäuren eine ähnliche chemische Struktur aufweisen, haben sie nicht nur verschiedene physikalische Eigenschaften, sondern unterscheiden sich auch erheblich in ihren biologischen Eigenschaften.

Der Hauptzweck von Gallensäuren ist allgemein bekannt - Beteiligung an der Verdauung und Absorption von Fett. Ihre physiologische Rolle im Körper ist jedoch viel weiter, zum Beispiel können genetisch bedingte Syntheseverletzungen, Biotransformation und / oder Transport zu schweren tödlichen Pathologien führen oder eine Lebertransplantation verursachen. Es sei darauf hingewiesen, dass Fortschritte bei der Untersuchung der Ätiologie und Pathogenese einer Reihe von Erkrankungen des hepatobiliären Systems, bei denen die Rolle des gestörten Gallensäuremetabolismus nachgewiesen wurde, der Herstellung von Arzneimitteln, die verschiedene Teile des pathologischen Prozesses beeinflussen, einen wichtigen Impuls verliehen hat.

In der medizinischen Literatur werden die Begriffe "Gallensäuren" und "Salze der Gallensäuren" synonym verwendet, obwohl der Name "Salz der Gallensäuren" unter Berücksichtigung ihrer chemischen Struktur genauer ist.

Gallensäuren leiten sich chemisch vom Verlauf der neuen Säure ab (Abb. 3.5) und weisen eine ähnliche Struktur auf, die sich in Anzahl und Ort der Hydroxylgruppen unterscheidet.

Die menschliche Galle enthält hauptsächlich Cholsäuren (3,7,12-giroksikholanovaya), Desoxycholsäuren (3,12-Desoxycholansäuren) und Chenodesoxycholsäuren (3,7-Desoxycholansäuren) (Abb. 3.6). Alle Hydroxylgruppen haben die α-Konfiguration und sind daher durch die gestrichelte Linie angegeben.

Darüber hinaus enthält die menschliche Galle geringe Mengen an Ligoholinsäure (3α-Oxycholansäure) sowie Allochol- und Ureodeoxycholsäure, die Stereoisomeren der Chol- und Chenodesoxycholsäuren.

Gallensäuren sowie Gallenlecithine und Cholesterin sind amphiphile Verbindungen. An der Grenzfläche zwischen zwei Medien (Wasser / Luft, Wasser / Lipid, Wasser / Kohlenwasserstoff) wird daher der hydrophile Teil des Moleküls auf das wässrige Medium gerichtet, und der lipophile Teil des Moleküls wird in die Lipidumgebung umgewandelt. Auf dieser Basis werden sie in hydrophobe (lipophile) Gallensäuren und hydrophile Gallensäuren unterteilt. Die erste Gruppe umfasst Cholic, Desoxycholic und Lithocholic, und die zweite Gruppe umfasst Ursodeoxycholic (UDCA) und Chenodeoxycholic (CDCA).

Hydrophobe FA verursachen wichtige verdauungsfördernde Wirkungen (Emulgierung von Fetten, Stimulation der Pankreaslipase, Bildung von Micellen mit Fettsäuren usw.), stimulieren die Cholesterin- und Phospholipidproduktion in der Galle, reduzieren die Synthese von α-Interferon durch Hepatozyten und weisen auch eine ausgeprägte Detergenzeigenschaft auf. Hydrophile FAs wirken auch verdauungsfördernd, reduzieren jedoch die intestinale Absorption von Cholesterin, ihre Synthese in den Hepatozyten und den Eintritt in die Galle, reduzieren die Waschmittelwirkung von hydrophobem FA und stimulieren die Produktion von α-Interferon durch Hepatozyten.

Gallensäuren, die aus Cholesterin in der Leber synthetisiert werden, sind primär. Sekundäre FAs werden aus primären Gallensäuren unter dem Einfluss von Darmbakterien gebildet. Tertiäre Gallensäuren - das Ergebnis der Modifikation sekundärer GI-Darmflora oder Hepatozyten (Abb. 3.7). Der Gesamtgehalt der Fettsäure: Chenodeoxycholic - 35%, Cholic - 35%, Desoxycholic - 25%, Ureodeoxycholic - 4%, Lithocholic - 1%.

Gallensäuren sind das Endprodukt des Cholesterinmetabolismus in den Hepatozyten. Die Biosynthese von Gallensäuren ist eine der wichtigsten Methoden, um Cholesterin aus dem Körper zu entfernen. FAs werden aus nicht verestertem Cholesterin im glatten endoplasmatischen Retikulum des Hepatozyten (Abb. 3.8) als Ergebnis enzymatischer Transformationen mit Oxidation und Verkürzung der Seitenkette synthetisiert. Cytochrom P450 eines glatten Hepatozyten-Endoplasmatischen Retikulums, ein Membranenzym, das Monooxygenase-Reaktionen katalysiert, ist an allen Oxidationsreaktionen beteiligt.

Die entscheidende Reaktion bei der Biosynthese von FA ist die Oxidation von XC an die 7α-Position, die im glatten endoplasmatischen Retikulum des Hepatozyten unter Beteiligung von Cholesterin-7α-hydroxcryase und Cytochrom P450 (CYP7A1) stattfindet. Im Verlauf dieser Reaktion wird ein flaches XC-Molekül in ein L-förmiges umgewandelt. Dadurch ist es gegen Ausfällung mit Kalzium beständig. In Gallensäuren oxidiert und somit bis zu 80% des gesamten Pools von XC ausgeschieden.

Beschränkt die Synthese von Gallensäuren 7α-Hydroxylierung von Cholesterin-Cholesterol-7α-hydroxylase in Mikrosomen. Die Aktivität dieses Enzyms wird durch die Menge an Rückkopplung reguliert, die im Dünndarm des FA absorbiert wird.

Das CYP7A1-Gen, das für die Synthese der 7α-Reduktase kodiert, befindet sich auf Chromosom 8. Die Genexpression wird durch viele Faktoren reguliert, der Hauptfaktor ist jedoch FA. Die exogene Verabreichung von FA geht mit einer Abnahme der FA-Synthese um 50% einher, und die Unterbrechung von EGC ist eine Zunahme ihrer Biosynthese. Im Stadium der Synthese von Gallensäuren in der Leber unterdrückt FA, insbesondere hydrophob, die Transkription des CYP7A-1-Gens aktiv, wobei die Mechanismen dieses Prozesses lange Zeit unklar waren. Die Entdeckung des Farnesyl-X-Rezeptors (Farnesoid-X-Rezeptor, FXR), eines Kernhepatozyten-Rezeptors, der nur durch die FA aktiviert wird. erlaubt, einige dieser Mechanismen zu klären.

Enzymatisches 7α-Hydroxyl-Cholesterin ist der erste Schritt zur Umwandlung in FA. Die nachfolgenden Schritte der Biosynthese von FAs bestehen in der Übertragung von Doppelbindungen am Steroidkern an verschiedene Positionen, wodurch die Synthese in Richtung der Cholsäure oder Chenodesoxycholsäure verzweigt wird. Enzymatische Säure wird durch enzymatische 12α-Hydroxylierung von Cholesterin mittels 12α-Gmroxylase im endoplasmatischen Retikulum synthetisiert. Wenn die enzymatischen Reaktionen am Steroidkern enden, sind zwei Hydroxygruppen die Vorläufer für Chenodeoxycholsäure und drei Hydroxygruppen die Vorläufer für die hohle Säure (Abb. 3.9).

Es gibt auch alternative Wege der LC-Synthese unter Verwendung anderer Enzyme, aber sie spielen eine weniger wichtige Rolle. So Die Sterol-27-Hydroxylase-Aktivität, die eine Hydroxylgruppe an Position 27 (CYP27A1) in einem Cholesterinmolekül transportiert, erhöhte sich proportional zur Aktivität des Cholesterol-7α-Hydroklasmas und änderte sich ebenfalls in Abhängigkeit von der Art der Rückkopplung in Abhängigkeit von der Menge der von den Hepatozyten aufgenommenen Gallensäuren. Diese Reaktion ist jedoch im Vergleich zur Änderung der Aktivität der Cholesterin-7α-hydroxylase weniger ausgeprägt. Während der Tagesrhythmus der Aktivität von Stsrol-27-Hydroxylase und Cholester-7α-Hydroxylase mehr proportional variiert.

Chol- und Chenodesoxycholsäuren werden in der menschlichen Leberzelle synthetisiert, sie werden als primäre bezeichnet. Das Verhältnis von Cholsäure und Chenodesoxycholsäure beträgt 1: 1.

Die tägliche Produktion von primären Gallensäuren liegt nach verschiedenen Quellen zwischen 300 und 1000 mg.

Unter physiologischen Bedingungen tritt nahezu kein freier FA auf und wird hauptsächlich in Form von Konjugaten mit Glycin und Taurin ausgeschieden. Konjugate von Gallensäuren mit Aminosäuren sind mehr polare Verbindungen als freier FA, wodurch sie leichter durch die Hepatozytenmembran segregieren können. Außerdem haben konjugierte FAs eine niedrigere kritische Konzentration der Mizellenbildung. Die Konjugation der freien Gallensäuren wird mit dem lysosomalen Hepatozytenenzym N-Acetyltransferase durchgeführt. Die Reaktion verläuft in zwei Stufen unter Beteiligung von ATP und in Gegenwart von Magnesiumionen. Das Verhältnis von Glycin- und Taurinkonjugaten von Gallensäuren beträgt 3: 1. Die physiologische Bedeutung von konjugierten Gallensäuren liegt auch darin, dass sie nach neuesten Erkenntnissen in der Lage sind, Zellerneuerungsprozesse zu beeinflussen. FAs werden teilweise in Form anderer Konjugate ausgeschieden - in Verbindung mit Gluturonsäure und in Form sulfatierter Formen (für die Pathologie). Die Sulfatierung und Glucuronidierung von Gallensäuren führt zu einer Verringerung ihrer toxischen Eigenschaften und fördert die Ausscheidung mit Kot und Urin. Bei Patienten mit Cholestase steigt die Konzentration an sulfatierten und glukosekonjugierten Gallensäuren oft an.

Die Entfernung der Gallensäuren in die Gallenkapillaren erfolgt mit Hilfe von zwei Transportproteinen (siehe Abb. 3.8):

• einen Träger, der als Multidrag-Resistenzprotein (MRP, MDRP) bezeichnet wird und zweiwertige, glucuronierte oder sulfatierte Gallensäurekonjugate trägt;

• einen als Gallensäure-Entnahmepumpe (BFIC) bezeichneten Träger (Gallensalzexportpumpe, BSEP, kodiert durch das ABCB11-Gen), der monovalente FAs (z. B. Taurochlorsäure) trägt.

Die FA-Synthese ist ein stabiler physiologischer Prozess. Gendefekte bei der Synthese von Gallensäuren sind recht selten und machen etwa 1-2% der cholestatischen Läsionen bei Kindern aus.

Kürzlich durchgeführte Studien haben gezeigt, dass ein bestimmter Teil cholestatischer Läsionen der Leber bei Erwachsenen auch mit einem erblichen Defekt bei der Biosynthese von FA in Verbindung gebracht werden kann. Defekte bei der Synthese von Enzymen, die Cholesterin modifizieren, sowohl in der klassischen (Cholesterin-7α-Hydroxylase, CYP7A1) als auch in alternativen Wegen (Oxisterol-7α-Hydroxylase, CYP7B1), 3β-Hydroxy-C27-Steroiddehydrogenase / Isomerase, δ-4-3- Oxmsteroid-5β-Reduktase usw.). Eine frühzeitige Diagnose ist für verstorbene Patienten wichtig, da einige von ihnen erfolgreich mit einer mit Gallensäure ergänzten Diät behandelt werden können. In diesem Fall wird ein doppelter Effekt erzielt: Zuerst werden die fehlenden primären LCs ersetzt. Zum anderen wird die Synthese der Gallensäuren nach dem Rückkopplungsprinzip reguliert, wodurch die Produktion toxischer Zwischenmetaboliten durch Hepatozyten reduziert wird.

Verschiedene Hormone und exogene Substanzen können die FA-Synthese stören. Beispielsweise beeinflusst Insulin die Synthese einer Reihe von Enzymen, wie CYP7A1 und CYP27A1, und das Schilddrüsenhormon bewirkt die Gentranskription SUR7A1 bei Ratten, obwohl die Wirkung von Schilddrüsenhormonen auf die Regulation von CYP7A1 beim Menschen immer noch umstritten ist.

Kürzlich durchgeführte Studien haben die Wirkung verschiedener Arzneimittel auf die Synthese von Gallensäuren nachgewiesen: Phenobarbital, das über den Nuklearrezeptor (CAR) wirkt, und Rifamnitsin über den X-Rezeptor (PXR), die die Transkription von CYP7A1 unterdrücken. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass die CYP7A1-Aktivität täglichen Schwankungen unterliegt und mit dem Kernrezeptor für den Hepatozyten HNF-4α zusammenhängt. Synchron mit der CYP7A1-Aktivität ändern sich auch die FGF-19-Spiegel (Fibroblasten-Wachstumsfaktor).

Gallensäuren beeinflussen den Prozess der Gallebildung. Gleichzeitig werden säureabhängige und säureunabhängige Gallenfraktionen isoliert. Die von der Gallensäuresekretion abhängige Gallenbildung hängt mit der Anzahl der osmotisch aktiven Gallensäuren im Gallengang zusammen. Das dabei entstehende Volumen der Galle ist linear von der Gallensäurekonzentration abhängig und beruht auf ihrer osmotischen Wirkung. Die Bildung von Galle, die nicht von Gallensäuren abhängig ist, ist mit dem osmotischen Einfluss anderer Substanzen (Bicarbonate, Transport von Natriumionen) verbunden. Es besteht ein eindeutiger Zusammenhang zwischen diesen beiden Vorgängen der Gallebildung.

Auf der Apikalmembran des Cholangiozyt in hoher Konzentration wurde ein Protein identifiziert, das in der Fremdliteratur den abgekürzten Namen CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) erhielt. CFTR ist ein Membranprotein mit Polyfunktionalität, einschließlich einer regulatorischen Wirkung auf die Chlorkanäle und der Sekretion von Bicarbonaten durch Cholangnozyten. Gallensäuren als Signalmoleküle beeinflussen durch diese Mechanismen die Sekretion von Bikarbonat.

Der Verlust der Fähigkeit des CFTR-Proteins, die Funktion von Chlorkanälen zu beeinflussen, bewirkt, dass die Galle zähflüssig wird, hepatozelluläre und tubuläre Cholestase entwickelt, was zu einer Reihe pathologischer Reaktionen führt: verzögerte hepatotoxische Gallensäuren, Produktion entzündlicher Mediatoren, Cytokine und freie Radikale, erhöhte Lipidperoxidation und Schädigung der Zellmembranen, der Gallefluss in Blut und Gewebe und eine Abnahme der Menge oder sogar der Abwesenheit von Galle im Darm.

Glucagon und Sekretin beeinflussen die Choleraprozesse. Der Wirkungsmechanismus von Glucagon beruht auf seiner Bindung an spezifische Hepatozyten-Glucagon-Rezeptoren und auf Sekretin für Cholangiozyten-Rezeptoren. Beide Hormone führen zu einer Erhöhung der durch G-Protein vermittelten Adenylatcyclase-Aktivität und zu einer Erhöhung des intrazellulären Spiegels von cAMP sowie der Aktivierung von cAMP-abhängigen Cl- und HCO3-Sekretionsmechanismen. Als Ergebnis tritt eine Bikarbonatsekretion auf und die Cholerese nimmt zu.

Nach den Gallensäuren werden Elektrolyte und Wasser freigesetzt. Es gibt zwei Möglichkeiten für ihren Transport: transzellulär und nahzellulär. Es wird angenommen, dass der Hauptweg der extrazelluläre Weg durch die sogenannten engen Kontakte ist.

Es wird angenommen, dass Wasser und Elektrolyte aus dem extrazellulären Raum durch enge Kontakte in die Gallenkapillaren gelangen, und die Selektivität der Ausscheidung beruht auf dem Vorhandensein einer negativen Ladung an der Stelle des engen Kontakts, die den Rückfluss von Substanzen aus der Gallenkapillare in den Sinusraum behindert. Die Gallengänge können auch ein an Hydrogencarbonaten und Chloriden reiches Fluid erzeugen. Dieser Prozess wird hauptsächlich durch Sekretin und teilweise durch andere gastrointestinale Hormone reguliert. LCD in der Zusammensetzung der Galle durch die intra - und extrahepatischen Kanäle dringt in die Gallenblase ein, wo der Hauptteil von ihnen, der bei Bedarf in den Darm gelangt.

Bei Gallenwegsinsuffizienz, die die Mehrzahl der Erkrankungen des hepatobiliären Systems begleitet, ist die GI-Synthese gestört. Beispielsweise wird bei Leberzirrhose eine verminderte Bildung von Cholsäure beobachtet. Da auch die bakterielle 7α-Dehydroxylierung von Cholsäure zu Desoxyensäure bei Leberzirrhose beeinträchtigt ist, wird auch eine Abnahme der Desoxycholsäuremenge festgestellt. Obwohl bei der Leberzirrhose die Biosynthese der Chenodesoxycholsäure ohne Schaden vonstatten geht, ist der Gesamt-FA-Spiegel aufgrund einer Abnahme der Synthese von Cholsäure um etwa die Hälfte reduziert.

Eine Abnahme der Gesamtmenge an Fettsäuren geht mit einer Abnahme ihrer Konzentration im Dünndarm einher, die zu Verdauungsstörungen führt. Chronische Galleninsuffizienz äußert sich in verschiedenen klinischen Symptomen. So kann die gestörte Resorption von fettlöslichen Vitaminen von Nachtblindheit (Vitamin-A-Mangel), Osteoporose oder Osteomalazie (Vitamin-D-Mangel), Blutgerinnungsstörung (Vitamin-K-Mangel), Steatorrhoe und anderen Symptomen begleitet sein.

Beim Verzehr von Galle gelangt der Darm in den Darm. Der hauptsächliche physiologische Wert von FA besteht in der Emulgierung von Fetten durch Verringerung der Oberflächenspannung, wodurch der Bereich für die Wirkung der Lipase vergrößert wird. Als oberflächenaktive Substanzen adsorbieren Gallensäuren in Gegenwart von freien Fettsäuren und Monoglyceriden an der Oberfläche von Fetttröpfchen und bilden einen dünnsten Film, der die Verschmelzung der kleinsten Fetttröpfchen verhindert und größer ist. Gallensäuren beschleunigen die Lipolyse und verstärken die Absorption von Fettsäuren und Monoglyceriden im Dünndarm, wo unter dem Einfluss von Lipasen und unter Beteiligung von Salzen der LCD die kleinste Emulsion in Form von Lipoid-Gallenkomplexen gebildet wird. Diese Komplexe werden aktiv von Enterozyten absorbiert, in deren Zytoplasma sie zerfallen, während Fettsäuren und Monoglyceride in den Enterozyten verbleiben und der FA aufgrund ihres aktiven Transports aus der Zelle in das Darmlumen zurückkehrt und wieder am Katabolismus und an der Fettabsorption teilnimmt. Dieses System ermöglicht eine mehrfache und effiziente Verwendung des LCD.

Der Dünndarm ist an der Aufrechterhaltung der Gallensäure-Homöostase beteiligt. Gegründet. Der Fibroblasten-Wachstumsfaktor 15 (FGF-15), ein aus dem Enterozyt sekretiertes Protein, in der Leber kann die Expression des Cholesterin-7α-Hydroxylase-codierenden Gens (CYP7A1, das die Synthese von Gallensäuren entlang des klassischen Weges einschränkt) unterdrücken. Die FGF-15-Expression wird im Darmtrakt stimuliert Gallensäure über den FXR-Nuklearrezeptor: Das Experiment zeigte, dass bei Mäusen mit FGF-15-Mangel die Aktivität der Cholesterin-7α-hydroxylase und die Ausscheidung von Gallensäuren im Stuhl anstiegen.

Darüber hinaus aktivieren FA die Pankreaslipase, fördern daher die Hydrolyse und Absorption von Verdauungsprodukten, erleichtern die Absorption der fettlöslichen Vitamine A, D, E, K und erhöhen auch die Darmbeweglichkeit. Wenn der FA bei obstruktiver Gelbsucht nicht in den Darm gelangt oder wenn er durch die äußere Fistel verloren geht, geht mehr als die Hälfte des exogenen Fettes mit dem Stuhl verloren, d. nicht absorbiert.

In Anbetracht der Tatsache, dass der Prozess der Gallebildung kontinuierlich ist, befindet sich während der Nachtzeit fast der gesamte Pool von FA (etwa 4 g) in der Gallenblase. Gleichzeitig benötigt eine Person für eine normale Verdauung während des Tages 20 bis 30 g Gallensäuren. Dafür sorgt der enterohepatische Kreislauf (EHC) der Gallensäuren, dessen Essenz wie folgt lautet: Gallensäuren, die in den Hepatozyten synthetisiert werden, gelangen über das Gallengangssystem in den Zwölffingerdarm, wo sie aktiv an den Prozessen des Stoffwechsels und der Fettabsorption beteiligt sind. Der größte Teil der FA wird überwiegend im distalen Dünndarm ins Blut aufgenommen und durch das Pfortadensystem erneut in die Leber abgegeben, wo sie von den Hepatozyten resorbiert und mit der Galle erneut sekretiert wird, wobei der enterohepatische Kreislauf endet (Abbildung 3.10). Je nach Art und Menge der aufgenommenen Nahrung kann die Anzahl der enterohepatischen Zyklen während eines Tages 5-10 betragen. Bei Verstopfung der Gallenwege ist die Gallensäure EGC gebrochen.

Unter normalen Bedingungen werden 90 bis 95% des LCD-Bildschirms umgekehrt abgesaugt. Die Reabsorption erfolgt sowohl durch passive als auch durch aktive Absorption im Ileum sowie durch passives Saugen im Dickdarm. Gleichzeitig regulieren das Ileozökalventil und die Geschwindigkeit der Peristaltik des Dünndarms die Geschwindigkeit des Chymusvorschubs, was letztendlich die Reabsorption von LCD-Enterozyten und deren Katabolismus durch bakterielle Mikroflora beeinflusst.

In den letzten Jahren wurde die wichtige Rolle von EGC von Gallensäuren und Cholesterin bei der Gallengangelogenese nachgewiesen. Gleichzeitig ist die Darmflora für die Verletzung der EHC von Gallensäuren von besonderer Bedeutung. Bei ungestörtem EHS von Gallensäuren geht nur ein kleiner Teil (etwa 5-10%) mit dem Kot verloren, der durch eine neue Synthese wieder aufgefüllt wird.

Daher ist die enterohepatische Zirkulation von FA wichtig für eine normale Verdauung, und nur ein relativ geringer Verlust an Kot wird durch zusätzliche Synthese (etwa 300-600 mg) kompensiert.

Erhöhte FA-Verluste werden durch verstärkte Synthese in den Hepatozyten kompensiert, jedoch darf der maximale Synthesegehalt 5 g / Tag nicht überschreiten. Dies kann unzureichend sein, wenn die Reabsorption von FA im Darm deutlich beeinträchtigt wird. Bei der Pathologie des Ileums oder bei seiner Resektion kann die Absorption des FA dramatisch beeinträchtigt werden, was durch eine signifikante Erhöhung der Anzahl der Fäzes bestimmt wird. Eine Abnahme der Konzentration von Fettsäuren im Darmlumen geht mit einer Verletzung der Fettaufnahme einher. Ähnliche Verstöße im enterohepatischen Kreislauf des FA treten auf, wenn sogenannte Cholat- (Chelat-) chemische Verbindungen wie beispielsweise Cholestyramia verwendet werden. Nicht resorbierbare Antazida wirken sich auch auf die enterohepatische Zirkulation von FA aus (Abb. 3.11).

Etwa 10-20% der Fettsäuren passieren die Ileozökalklappe und gelangen in den Darm, wo sie von den Enzymen der anaeroben Darmflora metabolisiert werden. Diese Prozesse sind wichtig für die vollständige enterohepatische Zirkulation des GI, da konjugierte GCs von der Darmschleimhaut schlecht aufgenommen werden.

Die Konjugate von Cholsäure und Chenodesoxycholsäure werden teilweise dekonjugiert (die Aminosäuren Taurin und Glycin werden gespalten) und dehydroxidiert. was zur Bildung von sekundären Gallensäuren führt. Die Darmflora kann mit Hilfe ihrer Enzyme 15-20 Gallensäuren bilden. Dihydroxylierte Desoxycholsäure wird aus trihydroxylierter Cholsäure gebildet und monohydroxylierte Lithocholsäure wird aus dihydroxylierter Chenodesoxycholsäure gebildet.

Durch die Dekonjugation kann die LC durch das Portalsystem wieder in den enterohepatischen Kreislauf eintreten, von wo sie in die Leber zurückkehren und erneut konjugieren. Antibiotika, die die Darmmikroflora unterdrücken, führen zur Hemmung des enterohepatischen Kreislaufs nicht nur von FA, sondern auch von anderen Metaboliten, die von der Leber ausgeschieden werden und am enterohepatischen Kreislauf teilnehmen, was deren Ausscheidung im Stuhl erhöht und den Blutspiegel senkt. So sinkt beispielsweise der Blutspiegel und die Halbwertzeit von Östrogen, die in Verhütungsmitteln enthalten sind, während Antibiotika eingenommen werden.

Litocholsäure ist die giftigste und wird im Vergleich zu Desoxycholsäure langsamer aufgenommen. Wenn der Durchtritt von Darminhalt verlangsamt wird, steigt die Menge an absorbierter Lithocholsäure. Die Biotransformation des FA unter Verwendung mikrobieller Enzyme ist für den Wirtsorganismus wichtig, da er es ihnen ermöglicht, im Dickdarm statt mit der Ausscheidung mit Fäkalien resorbiert zu werden. Bei einem gesunden Menschen sind etwa 90% der FA-FA sekundäre Gallensäuren. Sekundäre FAs erhöhen die Sekretion von Natrium und Wasser im Dickdarm und können an der Entstehung von hologödem Durchfall beteiligt sein.

Daher ist die Wirksamkeit der enterohepatischen Zirkulation von Gallensäuren ziemlich hoch und erreicht 90 bis 95%, und ihr geringer Verlust an Kot wird durch eine gesunde Leber leicht ausgeglichen, wodurch ein Gesamtpool an Gallensäuren auf einem konstanten Niveau bereitgestellt wird.

Bei entzündlichen Erkrankungen des Dünndarms, insbesondere wenn der pathologische Prozess im Endbereich oder bei der Resektion dieses Abschnitts lokalisiert ist, tritt ein Mangel auf: FA. Die Folgen eines FA-Mangels führen zur Bildung von Cholesterin-Gallensteinen, Durchfall und Steatorrhoe, einer gestörten Resorption fettlöslicher Vitamine und der Bildung von Nierensteinen (Oxalaten).

Neben den bekannten Wirkmechanismen von FA wurde deren Beteiligung an vielen anderen Prozessen im Körper etabliert. LCDs erleichtern die Calciumaufnahme im Darm. Darüber hinaus haben sie eine bakterizide Eigenschaft, die ein übermäßiges Bakterienwachstum im Dünndarm verhindert. Im letzten Jahrzehnt, das durch die Entdeckung von Kernrezeptoren wie dem Farnesoid-X-Rezeptor (FXR) und in jüngster Zeit mit dem TGR-5-Membranrezeptor, einem Protein mit spezifischen Eigenschaften, das mit FAs interagieren kann, gekennzeichnet ist, hat sich die Rolle der letzteren als Signalmoleküle mit wichtigen parakrinen und endokrinen Funktionen gezeigt. Die Wirkung von FA auf den Schilddrüsenhormon-Stoffwechsel wurde nachgewiesen: Gallensäuren, die vom Darm in den systemischen Kreislauf gelangen, erhöhen die Thermogenese. TCR-5. Bindungs-LCD, gefunden im braunen Fettgewebe. In Preadipozyten können FAs nicht nur den Stoffwechsel verändern, sondern auch zu deren Differenzierung in reife Fettzellen beitragen. Litochol- und Taurochlorsäure sind die stärksten Aktivatoren von Deiodinase-2 im braunen Fettgewebe - dem Enzym, das für die Umwandlung von T1 in aktiveres T3 verantwortlich ist.

Unabhängig von der Wirkung von FA auf die eigene Synthese in Leber und EGC werden sie in den Auslösemechanismus der adaptiven Reaktion auf Cholestase und andere Leberschäden einbezogen. Schließlich wurde ihre Rolle bei der Kontrolle des gesamten Energiestoffwechsels, einschließlich des Glukosestoffwechsels in der Leber, festgelegt.

Aufgrund des aktiven (mit Natrium-abhängigen Gallensäuretransporters SLC10A2) und der passiven Absaugung im Darm gelangen die meisten Gallensäuren in die Pfortader und gelangen in die Leber, wo fast vollständig (99%) von Hepatozyten absorbiert werden. Nur eine unbedeutende Menge an Gallensäuren (1%) gelangt in das periphere Blut. Die Konzentration der Fettsäuren in der Pfortader beträgt 800 µg / l, t.s. etwa 6 mal höher als im peripheren Blut. Nach dem Essen steigt die Konzentration der Fettsäuren im Pfortadersystem von 2 bis 6 mal an. Wenn in der Leberpathologie die Fähigkeit des Hepatozyten zur Aufnahme von FA abnimmt, kann letzterer in hohen Konzentrationen im Blut zirkulieren. In dieser Hinsicht ist die Bestimmung der FA-Konzentration wichtig, da sie ein früher und spezifischer Marker für eine Lebererkrankung sein kann.

Der Fluss von Fettsäuren aus dem Pfortadersystem beruht auf dem natriumabhängigen und natriumunabhängigen Transportsystem, das sich auf der sinusoidalen (basolateralen) Membran der Hepatozyten befindet. Die hohe Spezifität der Transportsysteme sorgt für ein aktives "Pumpen" der Fettsäuren aus den Sinusoiden in die Hepatozyten und verursacht im Allgemeinen einen niedrigen Blut- und Plasmaspiegel, der bei gesunden Menschen normalerweise unter 10 mmol / l liegt. Die Anzahl der extrahierten Gallensäuren beträgt beim ersten Durchgang 50-90%, abhängig von der Struktur der Gallensäure. Gleichzeitig ist die maximale Resorptionsrate der FA in der Leber höher als das Transportmaximum ihrer Ausscheidung.

Konjugierte FAs dringen in die Hepatozyten unter der Einnahme von Natrium-abhängigem Transmembran-Cotransporter (NTCP - Na-Tachochlorat-Cotransporting-Protein, Taurocholat-Transportprotein - SLC1A1) ein und werden vorwiegend unter Beteiligung des organischen Anionen-Transportierers (OAN), der ein Antophinopranatantransportmittel (OAN) ist, gebildet. A) Diese Transporter ermöglichen es, den FA aus dem Blut in den Hepatozyten zu transportieren, und zwar gegen einen hohen Konzentrations- und elektrischen Gradienten.

In den Hepatozyten bindet FA an Transportsysteme und wird innerhalb von 1-2 Minuten an die apikale Membran abgegeben. Intrazelluläre Bewegung von neu synthetisierten und von Hepatozyten FA absorbiert. Wie oben erwähnt, wird mit zwei Transportsystemen gearbeitet. Im Lumen der Gallenkapillare werden die Sekrete unter Beteiligung des ATP-abhängigen Mechanismus, des Förderers - der Pumpe der Gallensäuren - ausgeschieden (siehe Abb. 1). 3.8.

Kürzlich durchgeführte Studien haben gezeigt, dass der Lipidtransport, einschließlich Gallensäuren, mit LAN-Transportern durchgeführt wird - Familien, deren strukturelle Merkmale es ihnen ermöglichen, an Zellmembranproteine ​​und Lipide zu binden (syn: ATF-bindende Kassettentransporter, MDRP, MRP). Diese Transporter, kombiniert in der sogenannten LTTP-abhängigen Kassette (ABC - ATP-Binding Cassette), bieten aktiven Transport und andere Komponenten der Galle: Cholesterin - ABCG5 / G8; Gallensäuren - ABCB11; Phospholipide - ABCB4 (siehe Abb. 3.2).

Gallensäuren als amphiphile Verbindungen in einem wässrigen Medium können nicht in monomolekularer Form vorliegen und Mizellen- oder Lamellenstrukturen bilden. Der Einschluss von Lipidmolekülen in Gallensäuremicellen und die Bildung von gemischten Micellen ist die Hauptform der Wechselwirkung von Gallensäuren und Lipiden in der Galle. Wenn gemischte Mizellen gebildet werden, werden die wasserunlöslichen hydrophoben Teile der Moleküle in den inneren hydrophoben Hohlraum der Mizelle eingebaut. Durch Bildung gemischter Mizellen sorgen Gallensäuren zusammen mit Lecithin für die Auflösung des Cholesterins.

Es sei darauf hingewiesen, dass Gallensäuren, die einfache Mizellen bilden, nur einen kleinen Teil des Cholesterins darin lösen können. Mit der Bildung komplexer Mizellen mit Lecithin steigt diese Fähigkeit jedoch erheblich an.

In Abwesenheit von Lecithin sind daher etwa 97 Moleküle Gallensäuren erforderlich, um 3 Cholesterinmoleküle aufzulösen. Wenn Lecithin in Micellen vorhanden ist, steigt die Menge an gelöstem Cholesterin proportional an, so dass dies nur bis zu einer bestimmten Grenze erfolgt. Die maximale Cholesterinsolubilisierung wird bei einem Verhältnis von 10 Cholesterinmolekülen, 60 Gallensäuremolekülen und 30 Molekülen Lecithin erreicht, was ein Indikator für die Sättigungsgrenze der Galle mit Cholesterin ist.

Bereits in der Mitte der 80er Jahre des letzten Jahrhunderts wurde festgestellt, dass sich ein erheblicher Teil des Cholesterins in den in der Galle enthaltenen Phospholipid-Vesikeln (Vesikeln) auflöst und transportiert wird und nicht in Mizellen. Bei einer Abnahme des Gallenstroms, die von der Gallensäuresekretion abhängig ist (zum Beispiel bei leerem Magen), wird ein Anstieg des Cholesterintransports beobachtet, der durch ein System von Phospholipidvesikeln aufgrund des Mizellentransports vermittelt wird, das umgekehrte Verhältnis wird mit einer Erhöhung der Gallensäurekonzentration beobachtet.

Die Anwesenheit von Phospholipidvesikeln kann das Phänomen der relativ langfristigen Stabilität von Cholesterin erklären, das in seiner übersättigten Lösung gelöst ist. Gleichzeitig enthalten die konzentrierten, übersättigten Cholesterin-Gallenphospholipid-Vesikel eine erhöhte Cholesterinkonzentration; Diese Lösungen sind weniger stabil und neigen zur Keimbildung als verdünnte Gallenlösungen, die Phospholipidvesikel mit niedriger Cholesterinkonzentration enthalten. Die Stabilität von Phospholipidvesikeln nimmt auch mit zunehmendem Gallensäuregehalt von Gallensäuren / Phospholipiden und in Gegenwart von ionisiertem Calcium in der Lösung ab. Die Aggregation von Phospholipidbläschen der Galle kann ein Schlüsselphänomen im Prozess der Cholesterin-Keimbildung sein.

Eine Mischung aus Gallensäuren, Lecithin und Cholesterin bei bestimmten Molekülverhältnissen kann lamellare Flüssigkristallstrukturen bilden. Der Anteil gemischter Mizellen und Galle-Vesikel hängt von der Konzentration und Zusammensetzung der Gallensäuren ab.

Die Arbeit der Hauptkomponenten von Gallentransportern wird nach dem Prinzip der negativen Rückkopplung geregelt. Mit zunehmender Konzentration der Gallensäuren in den Gängen verlangsamt sich ihre Ausscheidung aus den Hepatozyten oder stoppt.

Um das osmotische Gleichgewicht auszugleichen und Elektroneutralität zu erreichen, werden nach dem FA Wasser und Elektrolyte in den Gallengang freigesetzt. Gleichzeitig beeinflusst FA, wie oben erwähnt, die säureabhängige Fraktion der Galle. Der Transport von Lecithin und Cholesterin zum Nichttransport von Bilirubin steht im Zusammenhang mit der Ausscheidung von FA in die Galle canaliculi.

Erkrankungen der Leber können zu einer beeinträchtigten Synthese, Konjugation und Ausscheidung von FA sowie deren Resorption aus dem Pfortadersystem führen.

Aufgrund amphiphiler Eigenschaften können sich FAs wie Detergenzien verhalten, die in vielen Fällen während ihrer Anhäufung in der Leber und anderen Organen Schäden verursachen. Die hydrophoben Eigenschaften von Gallensäuren und die damit verbundene Toxizität nehmen in der folgenden Reihenfolge zu: Cholsäure → Ursodesoxycholsäure → Chenodesoxycholsäure → Desoxycholsäure → Lithocholsäure. Dieser Zusammenhang zwischen der Hydrophobizität und der Toxizität von Gallensäuren beruht auf der Tatsache, dass hydrophobe Säuren lipophil sind, wodurch sie in die Lipidschichten, einschließlich der Zellmembranen und Mitochondrienmembranen eindringen können, um deren Funktionen zu beeinträchtigen und zum Tod zu führen. Das Vorhandensein von Transportsystemen ermöglicht es dem LCD, den Hepatozyt schnell zu verlassen und seinen Schaden zu vermeiden.

Bei der Cholestase kommt es zu Schädigungen der Leber und des Gallengangs direkt hydrophober GI. In einigen Fällen tritt dies jedoch auch auf, wenn der Transport einer anderen Komponente der Galle, Phosphatidylcholin, gestört ist. So wird in Cholestase, bekannt als PF1C Typ 3 (Progressive familial intrahepatischen cholcstasis, progressive familiäre intrahepatische Cholestase - PSVPH) aufgrund eines Defekts in MDR3 (gene Symbol AVSV4) bricht Translokation von Phospholipiden, hauptsächlich Phosphatidylcholin, von intern nach extern Membranblatt kapalikulyarnoy. Ein Mangel an Gallenphosphatidylcholin, das puffernde Eigenschaften hat und ein "Partner" von Gallensäuren ist, führt zur Zerstörung des GI der Apikalmembranen von Hepatozyten und des Epithels der Gallengänge und. Dies führt zu einer Erhöhung der GGTP-Aktivität im Blut. In der Regel kommt es im Laufe von mehreren Jahren (durchschnittlich 5 Jahre) zu Leberzirrhose.

Erhöhte intrazelluläre FA-Konzentration, ähnlich wie bei Cholestase. kann mit oxidativem Stress und Apoptose einhergehen und wurde sowohl in der Leber des Erwachsenen als auch in der fötalen Leber beobachtet. Es sollte beachtet werden, dass FA auf zwei Arten zu einer Optose führen kann, sowohl durch direkte Aktivierung der Fas-Rezeptoren als auch durch oxidative Schädigung, die eine mitochondriale Dysfunktion und letztendlich den Zelltod hervorruft.

Schließlich besteht eine Beziehung zwischen FA und Zellproliferation. Einige Arten von Fettsäuren modulieren die DNA-Synthese während der Leberregeneration nach partieller Xpathektomie bei Nagetieren, und die Heilung hängt von Gallensäure ab, die über den nuklearen FXR-Rezeptor signalisiert. Es gibt Berichte über teratogene und karzinogene Wirkungen hydrophober Gallensäuren bei Darmkrebs, Ösophagus und sogar außerhalb des Gastrointestinaltrakts: Bei Mäusen mit einem FXR-Mangel entwickeln sich spontan Lebertumore.

Die wenigen Daten über die Rolle der FA bei der Onkogenese des Gallengangs sind widersprüchlich, und die Ergebnisse der Forschung hängen von vielen Faktoren ab: Methoden zur Gewinnung von Galle (Nasensonde, Drainage der Gallenwege, Punktion der Gallenblase während der Operation usw.). Methoden zur Bestimmung der FA in der Galle, die Auswahl der Patienten. Kontrollgruppen usw. Laut J.Y. Park et al., Die Gesamtkonzentration von Gallensäuren bei Krebs der Gallenblase und der Gallengänge war niedriger als bei der Kontrolle und unterschied sich wenig von der bei Patienten mit Cholecystocholedokardien und Choledocholithiasis, dem Gehalt an sekundären FAs - Deoxycholie und Lithocholensäure, die bei der Karzinogenese "vermutet" werden. war im Vergleich zur Kontrolle niedriger. Es wurde vermutet, dass die niedrige Konzentration von sekundärem FA in der Galle mit einer Verstopfung des Gallenganges durch einen Tumor oder Stein und der Unfähigkeit des primären FA, den Darm zu erreichen, verbunden ist, um sich in sekundären FA zu verwandeln. Das Niveau der sekundären FAs stieg jedoch auch nach der Beseitigung des mechanischen Hindernisses nicht an. In dieser Hinsicht sind Informationen aufgetaucht, die darauf hinweisen, dass eine Kombination von Verstopfung und Entzündung im Gallengang die Ausscheidung der LCD beeinflusst. In einem Tierversuch wurde gezeigt, dass die Ligation des Gallenganges die Expression des Gallensäuretransporters und des NVHK reduziert, und proinflammatorische Zytokine verstärken diesen Prozess. Es kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, dass ein längerer Kontakt von Cholangiozyten mit toxischem FA aufgrund einer Verstopfung des Gallengangs den Einfluss anderer karzinogener Substanzen erhöht.

Zahlreiche Studien bestätigen, dass bei duodenogastrischen und gastroösophagealen Reflux refluxate mit hydrophobem FA eine schädigende Wirkung auf die Schleimhaut des Magens und der Speiseröhre vorliegt. UDCA, die hydrophile Eigenschaften besitzt, wirkt zytoprotektiv. Nach neuesten Daten bewirkt Glycourea-Desoxycholsäure jedoch eine zytoprotektive Wirkung im Barrett-Ösophagus, indem es oxidativen Stress reduziert und die zytopogene Wirkung hydrophober Gallensäuren hemmt.

Zusammenfassend lassen sich die Ergebnisse kürzlich durchgeführter Studien - auch auf molekularer Ebene - zusammenfassen, sodass unser Verständnis der funktionellen Rolle von Gallensäuren im menschlichen Körper erheblich erweitert wurde. Zusammenfassend können sie wie folgt dargestellt werden.

Die Beseitigung von Cholesterin aus dem Körper.

• den Transport von Phospholipiden fördern;

• Induktion der Galle Lipidsekretion;

• Förderung der Mitose während der Leberregeneration;

• Durch die Art des negativen Feedbacks beeinflussen sie ihre eigene Synthese, indem sie FXR-Rezeptoren aktivieren (Gallensäuren sind natürliche Liganden für FXR), die die Transkription des Gens hemmen, das für die Synthese der Cholesterol-7α-hydroxylase (CYP7A1) verantwortlich ist, und dadurch die Biosynthese von Gallensäuren unterdrücken Hepatozyten

• Regulierung des Leberblutflusses durch Aktivierung des TGR-5-Membranrezeptors.

Das Lumen des Gallengangs:

• Solubilisierung und Transport von Cholesterin und organischen Anionen;

• Solubilisierung und Transport von Schwermetallkationen.

• Stimulierung der Bikarbonatsekretion durch CFTR und AE2;

• Förderung der Verbreitung von Gallenstörungen.

Gallenblasenhöhle:

• Solubilisierung von Lipiden und Schwermetallkationen.

Epithel der Gallenblase:

• Modulation der cAMP-Sekretion durch den G-Rezeptor, was zu einer erhöhten Adenylatcyclase-Aktivität und einer Erhöhung des intrazellulären Spiegels von cAMP führt, was mit einer Erhöhung der Bicarbonatsekretion einhergeht;

• fördert die Mucinsekretion.

• Solubilisierung der micellaren Lipide;

• Denaturierung von Protein, was zu einer beschleunigten Proteolyse führt.

Ileum Enterozyt:

• Regulation der Genexpression durch Aktivierung von Kernrezeptoren;

• Beteiligung an der Homöostase von Gallensäuren durch Freisetzung von FGF-15 durch einen Enterozyt - ein Protein, das die Biosynthese von Gallensäuren in der Leber reguliert.

Ileum-Epithel:

• Sekretion antimikrobieller Faktoren (durch Aktivierung von FXR).

Kolonepithel:

• fördert die Flüssigkeitsaufnahme bei niedrigen Gallenkonzentrationen;

• induziert die Sekretion von Flüssigkeit in das Darmlumen mit einer hohen Gallenkonzentration.

Muskelmembran des Dickdarms:

• fördert den Stuhlgang und steigert die Antriebsmotilität.

Braunes Fettgewebe

• Einfluss auf die Thermogenese pa durch TGR-5 haben.

So haben kürzlich durchgeführte Studien unser Wissen über die physiologische Rolle von Gallensäuren im Körper erheblich erweitert und beschränken sich jetzt nicht mehr darauf, nur ihre Beteiligung an den Verdauungsprozessen zu verstehen.

Die gesammelten Daten, die die Wirkung der LCD auf verschiedene Teile pathologischer Prozesse im menschlichen Körper anzeigen, erlauben es, Indikationen für die Verwendung von LCD in der Klinik zu bilden. Die litholytische Wirkung von LC hat es möglich gemacht, Cholesterin-Gallensteine ​​aufzulösen (Abb. 3.12).

Chenodeoxycholsäure war die erste, die zum Auflösen von Gallensteinen verwendet wurde. Unter dem Einfluss von CDHA nimmt die Aktivität der HMG-CoA-Reduktase, die an der Cholesterinsynthese, der Auffüllung von Fettsäuren beteiligt ist, und einer Änderung des Verhältnisses von Gallensäuren und Cholesterin aufgrund der Prävalenz von HDCA im Gesamtpool der Gallensäuren stark ab. Diese Mechanismen bestimmen die Wirkung von HDCA auf die Auflösung von Gallensteinen, die hauptsächlich aus Cholesterin bestehen. Nachfolgende Beobachtungen haben jedoch gezeigt, dass es eine Reihe signifikanter Nebenwirkungen verursacht, die seine Verwendung zu therapeutischen Zwecken erheblich einschränken. Unter ihnen ist die Erhöhung der Aktivität von Amniotransferasen und Diarrhoe am häufigsten. Die nachteiligen Faktoren für HDCA umfassen eine Abnahme der Aktivität der Cholesterin-7α-hydroxylase.

Derzeit wird UDCA (Ursosan) hauptsächlich in der hepatobiliären Pathologie eingesetzt, deren klinische Wirkung über einen Zeitraum von mehr als 100 Jahren gut untersucht und ständig ergänzt wurde.

Die Hauptwirkungen von UDCA (Ursosan):

1. Hepatoprotektiv Es schützt die Leberzellen vor hepatotoxischen Faktoren, indem es die Struktur der Hepatozytenmembran stabilisiert.

2. Cytoprotective. Schützt Cholangiozyten und Epithelzellen der Schleimhaut des Ösophagus, des Magens vor aggressiven Faktoren, einschließlich der emulgierenden Wirkung hydrophober Gallensäuren aufgrund des Einbaus von Membranen in die Phospholipid-Doppelschicht; reguliert die Permeabilität der Mitochondrienmembran, die Fließfähigkeit der Hepatozytenmembranen.

3. Antifibrotikum. Verhindert die Entwicklung einer Leberfibrose - reduziert die Freisetzung von Cytochrom C, alkalischer Phosphatase und Laktatdehydrogenase, hemmt die Aktivität von Sternzellen und die Bildung von perisinusoidalem Kollagen.

4. Immunmodulatorisch. Reduziert Autoimmunreaktionen gegen Leberzellen und Gallenwege und unterdrückt Autoimmunentzündungen. Reduziert die Expression von Histokompatibilitäts-Antigenen: HLA-1 in Hepatocyten und HLA-2 Cholangiozyten, sensibilisiert reduziert sich auf Lebergewebe zytotoxische T-Lymphozyten reduziert die Immunglobuline Leberzellen „attack“, nimmt die Produktion provostsalitelnyh Zytokinen (IL-1, IL-6, IFN -y) und andere.

5. Anti-cholestatic. Ermöglicht die transkriptionelle Regulation von Cannabialtransportproteinen, verbessert den vesikulären Transport, beseitigt die Verletzung der Integrität der Tubuli, reduziert so den Juckreiz der Haut, verbessert biochemische Parameter und das histologische Bild der Leber.

6. Lipidsenkung. Es reguliert den Cholesterinstoffwechsel, indem es die Aufnahme von Cholesterin im Darm sowie seine Synthese in der Leber und die Ausscheidung in die Galle reduziert.

7. Antioxidationsmittel Verhindert oxidative Schäden an Leberzellen und Gallenwegen - blockiert die Freisetzung von freien Radikalen, hemmt die Oxidation von Lipidperoxid usw.

8. Anti-proapyptisch. Unterdrückt übermäßige Apoptose von Leberzellen und Gallenwegen, regt die Apoptose in der Darmschleimhaut an und beugt der Entwicklung von Darmkrebs vor.

9. Litolytisch. Es verringert die Lithogenität der Galle aufgrund der Bildung von Flüssigkristallen mit Cholesterinmolekülen, verhindert die Bildung und fördert die Auflösung von Cholesterinsteinen.