Kapitel VI
Krankheiten der Akkumulation
Erkrankungen der Akkumulation stellen eine große Gruppe von erblichen Pathologien dar, die auf Defekten in Enzymsystemen beruhen, die am Lipid-, Kohlenhydrat- und Proteinaustausch beteiligt sind. Die Auswahl einer solchen Gruppe von Krankheiten ist bedingt, da auf dem gegenwärtigen Niveau eine genaue pathogenetische Einstufung vorliegt. Die Verletzung von Enzymsystemen führt zur Anhäufung der entsprechenden spezifischen Metaboliten in Makrophagenelementen mit nachfolgender Infiltration von Organen und Geweben des Körpers. Bei Ansteckungskrankheiten umfassen typische klinische Symptome Schädigungen des Zentralnervensystems, des Muskelsystems, Knochenerkrankungen, die Vergrößerung der Leber und der Milz. Klinische Symptome sind auf die vorherrschende Anhäufung von pathologischem Material in einem bestimmten Organ zurückzuführen. Traditionell werden einige Erkrankungen dieser Gruppe (Gaucher-Krankheit, Niemann-Pick-Krankheit) als hämatologische Pathologie bezeichnet, da sie von Veränderungen im Blut und im Knochenmark begleitet werden. Solche Patienten werden in spezialisierten hämatologischen Krankenhäusern behandelt, gleichzeitig wird die Tay-Sachs-Krankheit aus derselben Gruppe, jedoch mit einer führenden Läsion des Zentralnervensystems, als Arbeit von Psychoneurologen angesehen. In einigen Fällen äußern sich hämatologische Veränderungen durch das Auftreten anomaler Zellen, wie z. B. die Anomalie der Alder bei Mucopolysaccharidose.
Die häufigste Akkumulationskrankheit in der klinischen Praxis ist die Gaucher-Krankheit. Die Krankheit wurde erstmals 1882 von P. E. Gaucher beschrieben. Sie bezieht sich auf Lipidmetabolismusenzyme, die Sphingolipidose, in der sich Glucocerebrosid ansammelt. Im Jahr 1965 stellten R. O. Brady und Co-Autoren fest, dass die Hauptverstöße in der ersten Stufe der Glucocerebrosid-Nutzung liegen, weil ein Mangel an Glucocerebrosidase vorliegt. Die Enzymaktivität in der chronischen Form der Gaucher-Krankheit ist um 65% reduziert und in der Akutphase im Vergleich zu gesunden Menschen praktisch nicht vorhanden. Die schwerwiegendsten Veränderungen werden in der Milz beobachtet, wo der Glucocerebrosidgehalt einige hundert Mal höher ist als die normale Konzentration. Das pathologische Substrat lagert sich in den Lymphknoten, der Leber, im Knochenmark, den Röhrenknochen und im Gewebe des Nervensystems ab. Die primäre Infiltration mit Glucocerebrosid-Milz ist darauf zurückzuführen, dass sie ein wesentlicher Bestandteil des Erythrozytenstroms ist, das hauptsächlich in der Milz zerstört wird. Das pathologische Substrat der Krankheit wird durch Gaucher-Zellen dargestellt - dies sind große Zellen mit einer besonderen Morphologie. Ihre Größe variiert zwischen 20 und 40 Mikron, ist oval abgerundet und hat einen exzentrisch angeordneten kleinen Kern. Neben einkernigen gibt es zwei- und dreikernige Gaucher-Zellen. Die Kerne haben eine dichte Netzstruktur, abgerundet, manchmal etwas runzelig. Nukleole im Kern werden nicht nachgewiesen. Die Struktur des Zytoplasmas ist charakteristisch: Wenn es nach Romanovsky gefärbt ist, hat das Zytoplasma eine schichtig-zelluläre Struktur und nimmt einen großen Teil der Zelle ein, verfärbt sich in rosa. Die geschichtete Struktur ist auf das Vorhandensein von Fäden zurückzuführen, die das gesamte Zytoplasma umgeben. In der elektronenmikroskopischen Untersuchung werden sie als Doppelketten dargestellt, die von Glucocerebrosidmolekülen gebildet werden. Unter Gaucher-Zellen findet man auch Formen ohne Einschlüsse, deren Zytoplasma bläulich bemalt ist. Dies ist auf die unterschiedlichen Phasen der Entwicklung von Makrophagenelementen zurückzuführen. Manchmal werden Zellen mit einer schaumigen Struktur des Zytoplasmas gefunden, die an Niemann-Pick-Zellen erinnern, jedoch zeigen zytochemische Reaktionen, dass sie zu Gaucher-Zellen gehören. Cytochemisch ist eine ausgeprägte Reaktion auf saure Phosphatase, eine CHIC-Reaktion, eine schwache Anfärbung für α-Naphthylacetat-Esterase festzustellen, sudanophile Granula werden nachgewiesen. N. S. Kislyak und R. V. Lenskaya (1978) stellen fest, dass die Reaktion mit Sudan III auf neutrale Fette hinweisend ist. Gaucher-Zellen sind gelblich-orange gefärbt, was sie von anderen Zellen unterscheidet und eine hellgelbe Farbe ergibt.
Die am stärksten ausgeprägten histologischen Veränderungen werden in der Milz festgestellt. Die Milz erreicht eine riesige Größe. Auf den Abschnitten hat das Fruchtfleisch ein „Marmor“ -Muster - eine Vielzahl gelblicher Flecken, die von einer Ansammlung von Gaucher-Zellen gebildet werden. Ähnliche Infiltrate finden sich in der Leber, die signifikant ansteigt und ihre Lappenstruktur verliert. Fokale Läsionen werden im Knochengewebe mit der Entwicklung einer Knochenzerstörung in Verbindung mit sklerotischen Veränderungen beobachtet. Der Prozess betrifft hauptsächlich die großen Knochen - Tibia, Femur und Humerus. Die Ablagerung des pathologischen Substrats erfolgt in den Lymphknoten, was zu einer mäßigen Hyperplasie führt. Auch Ablagerungen in der Haut mit Verfärbung beobachtet, insbesondere an Orten, die Licht ausgesetzt sind. Pathologische Veränderungen finden sich in der Hornhaut. Im Gegensatz zu der Milz sind Gaucher-Zellen im Knochenmark zwischen normalen Hämozyten verstreut, wobei eine große Anzahl zwei- oder dreimal auftritt. Spezifische Ablagerungen werden auch in der Lunge festgestellt: Alveolarmakrophagen werden mit interstitiellem Lungengewebe infiltriert. In der chronischen Form der Gaucher-Krankheit ist der Bereich der betroffenen Organe normalerweise auf das hämatopoetische, lymphatische und Knochensystem beschränkt. In der akuten Form kommt es zu einer signifikanten Anreicherung von Glucocerebrosid im Nervensystem, den Sehorganen, dem Verdauungstrakt, den Nebennieren und den Nieren. Im Nervensystem befinden sich große Zellgruppen um die Gefäße herum, in den Neuronen. Die Degeneration der Neuronen des Thalamus, der Basalganglien des Rumpfkerns, des Rückenmarks und des Kleinhirns entwickelt sich.
Die Gaucher-Krankheit ist familiär und Brüder und Schwestern sind oft in derselben Familie krank. Die Krankheit mit der gleichen Häufigkeit tritt bei Männern und Frauen auf. Es wird von einem autosomal-rezessiven Typ übertragen, der nicht geschlechtsgebunden ist. Bei Individuen mit heterozygoten Trägern des pathologischen Gens ist die Aktivität von Glucocerebrosid in Leukozyten reduziert. Es wird angenommen, dass die anfälligen und akuten Formen des Gaucher-Syndroms auf zwei unterschiedlichen rezessiven allelischen autosomalen Genmutationen beruhen. In der Literatur gibt es Beschreibungen von Fällen der Erkrankung, bei denen es um die dominante Art der Vererbung mit unvollständiger Penetration geht, die in den geschlossenen ethnischen Gruppen festgestellt wird.
Die Schwere der klinischen Symptome bei der Gaucher-Krankheit hängt direkt vom Ausmaß des Enzymdefekts ab. Je stärker die Aktivität des Enzyms reduziert ist, erscheint die Krankheit in einem früheren Alter und in schwererer Form. Es gibt drei Formen des Gaucher-Syndroms: infantile - tritt bei Säuglingen auf, juvenile - tritt bei jüngeren und mittleren Kindern auf, und der sogenannte Erwachsene tritt bei älteren Kindern und Erwachsenen auf. Je nach klinischem Verlauf wird unterschieden: 1) eine akute Kindheitsvariante, die bei Säuglings- und Frühjugendformen auftritt und durch einen rasch fortschreitenden Verlauf mit ausgeprägten neurologischen Störungen gekennzeichnet ist; 2) chronisch - wird bei Erwachsenen und in späten juvenilen Formen beobachtet. Die Krankheit ist durch einen langen Verlauf gekennzeichnet, dessen führendes Syndrom Splenomasgalia ist.
Akuter maligner Verlauf tritt auf, wenn die Krankheit im Kindesalter auftritt. Kinder werden äußerlich gesund geboren. Bald zeigt das Kind Anzeichen einer Verzögerung in der psychomotorischen Entwicklung. Es gibt einen schlechten Zuwachs an Gewicht und Wachstum. Es gibt keine altersgerechte Reaktion auf die Umwelt, Kinder sind lethargisch, apathisch. Die Hypotrophie wird allmählich gebildet. Der akute Verlauf ist durch eine generalisierte Läsion der inneren Organe gekennzeichnet, die die verschiedenen klinischen Symptome bestimmt. Der Unterleib nimmt aufgrund von Hepatosplenomegalie rasch zu. Charakteristisch sind verschiedene neurotische Störungen - Verzögerung in der psycho-neurologischen Entwicklung, Attacken tonisch-klonischer Krämpfe, Opisthotonus. Bulbare Störungen sind gekennzeichnet durch einen stillen Schrei eines Kindes, eine Schädigung der N. oculomotoris in Form von konvergierendem Strabismus, gestörtes Schlucken. Muskuläre Hypertonie entwickelt sich - steifer Nacken, gebeugte, nicht streckende Gliedmaßen; spastische Starrheit kann volle Dezerebration erreichen. Lymphknoten sind mäßig vergrößert. Eine spezifische Läsion der Lunge führt zur Entwicklung von Atemwegserkrankungen. Erscheint Husten, Zyanose, Atemnot und Atemstillstand. Anämie und Thrombozytopenie nehmen im Blut zu, es kommt zu einem hämorrhagischen Syndrom. Im Knochenmark findet eine signifikante Infiltration von Gaucher-Zellen statt. Die Prognose im Säuglingsalter ist ungünstig. Eine Verletzung des Schluckens führt zu einer Unmöglichkeit des Essens, zu schwerer Dystrophie und verminderter Körperreaktivität. Der Tod erfolgt durch den Eintritt sekundärer Komplikationen - Lungenentzündung, Atemwegserkrankungen, Aspiration von Nahrungsmitteln. Der Tod wird im ersten Lebensjahr beobachtet. Der akute Verlauf wird auch bei der juvenilen Form der Gaucher-Krankheit bei Kindern im Vorschul- und Grundschulalter beobachtet. Der Prozess ist auch durch eine signifikante Verallgemeinerung, Schädigung verschiedener innerer Organe und Knochenmarkinfiltration gekennzeichnet, verläuft jedoch weniger schnell. Der Tod tritt mit Symptomen der Dystrophie und schweren neurologischen Störungen auf. Die Dauer der Erkrankung beträgt höchstens 2 Jahre ab Beginn der ersten klinischen Symptome. Im Blut - schwere Anämie und Thrombozytopenie. Keine spezifischen Gaucher-Zellen werden im Blut gefunden, da sie sich nicht aus dem Knochenmark entfernen.
Die klinische Variante der Gaucher-Krankheit, die durch einen chronischen Verlauf gekennzeichnet ist, ist eine gutartigere Form. Die Krankheit kann auch im Kindesalter auftreten und ist lange Zeit asymptomatisch. Die ersten Anzeichen treten im Jugendalter oder bei Erwachsenen auf. In Verbindung mit einer langen asymptomatischen Anfangsperiode ist es sogar schwierig, den Zeitpunkt des Auftretens der Krankheit selbst anhand der Anamnese festzustellen. Die ersten Symptome werden in der Regel durch eine Läsion der Milz hervorgerufen - im linken Hypochondrium treten leichte Schmerzen auf, ein Völlegefühl in diesem Bereich. Dann kommt es zu einem mäßigen Anstieg der Milz und der Leber. Bei Kindern wird eine Variante des Ausbruchs der Gaucher-Krankheit mit einem Knochenschaden beschrieben. Das klinische Bild wurde durch Schmerzen in den Knochen der unteren Extremitäten und Lahmheit dominiert. Bei chronischen Erkrankungen ist das Nervensystem normalerweise nicht betroffen und die psycho-physische Entwicklung ist nicht verzögert. Grundsätzlich erfolgt die Infiltration der Organe der optionalen Hämatopoese (Milz, Leber), Knochengewebe und Knochenmark. Das führende klinische Symptom ist die Splenomegalie. Die Milz kann eine riesige Größe erreichen und am Eingang des kleinen Beckens bestimmt werden. Es ist dick, uneben und kann aufgrund der Perisplenitis schmerzhaft sein. Etwas später ist die Leber in den Prozess involviert, der auch groß sein kann, Palpation ist dicht und schmerzlos. Ikterus und Aszites sind für die Gaucher-Krankheit nicht charakteristisch. Eine schwere Hepatosplenomegalie führt zu einer deutlichen Zunahme des Bauchvolumens. Die Patienten haben ein charakteristisches Aussehen - einen großen, bauchigen Bauch. Oft entwickeln sich Knochenveränderungen, die um die Schmerzen in den Röhrenknochen sorgen - Femur, Humerus. Aufgrund intensiver Schmerzen ist die Mobilität eingeschränkt. Spontane Frakturen langer Röhrenknochen, Verformung des Skeletts, Buckelbildung, Osteomyelitis sind möglich. Eine Röntgenaufnahme untersucht Osteoporose und Knochenzysten, die Ausdehnung des Knochenmarkskanals und die Atrophie der Kortikalis der Röhrenknochen. Charakteristische radiographische Merkmale werden im Femur- und Tibiaknochen nachgewiesen. Aufgrund der Hyperostose haben die Knochen auf beiden Seiten der Diaphyse eine keulenförmige Verformung - "Erlenmeyerkolben". Die Schädelknochen leiden normalerweise nicht. Bei der Gaucher-Krankheit treten Hautveränderungen in Form gelbbrauner Pigmentflecken auf, wobei die Hinterhand und die Hände dominiert werden. In der Regel treten sie jedoch in der späten Periode auf. Ähnliche Veränderungen können an den Schleimhäuten auftreten. An den Falten finden sich gelbe Flecken. Lymphadenopathie ist ein relativ seltenes Symptom und ist mäßig. Das Blutbild hat keine spezifischen Anzeichen. Es gibt moderate Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie, die in der Endphase zunimmt. Zum einen wird die Panzytopenie durch die Infiltration des Knochenmarks mit Gaucher-Zellen verursacht, zum anderen durch Hypersplenismus. Das hämorrhagische Syndrom ist für lange Zeit mäßig in Form subkutaner Blutungen, später nasal, gastrointestinaler Blutungen. Dies ist sowohl auf das Fortschreiten der Thrombozytopenie als auch auf die Entwicklung der portalen Hypertonie zurückzuführen, die von Krampfadern des Verdauungstrakts begleitet wird. Eine mäßige Neutropenie mit Lymphozytose und Monozytose ist im Leukogramm möglich. Gaucher-Zellen im peripheren Blut werden nicht gefunden. Sie werden in der Studie des Myelogramms gefunden.
Der allgemeine Zustand der Patienten kann zufriedenstellend bleiben. Allgemeine Schwäche, Müdigkeit und geringes Fieber werden festgestellt. Die Arbeitsfähigkeit bleibt lange erhalten. In chronischer Form ist die Krankheit über viele Jahre geteilt. Es wird angemerkt, dass die Krankheit einen längeren Verlauf hat als die älteren Anzeichen, die im Alter auftraten. Viele Kinder leben bis zum Erwachsenenalter. Trotz des relativ gutartigen Verlaufs bleibt die Prognose schlecht. Die Patienten entwickeln eine Kachexie, es gibt schwere Sekundärinfektionen, Blutungen in den lebenswichtigen Organen, die schließlich zu einem tödlichen Ausgang führen.
Das Hauptkriterium für die Diagnose der Erkrankung ist der Nachweis von Gaucher-Zellen im Myelogramm und der Punktion der Milz. In der Kindheit ist die Diagnose schwierig, da das Leitsymptom - Splenomegalie, Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie - auch bei anderen Erkrankungen beobachtet wird. In dieser Hinsicht dient die Splenomegalie unbekannten Ursprungs als Indikator für die diagnostische Punktion der Milz. Derzeit hat sich die Diagnosemöglichkeit der Gaucher-Krankheit erweitert. Biochemische Studien erlauben die Bestimmung der niedrigen Aktivität des Enzyms Glucocerebrosidase in peripheren Blutleukozyten, Kultur von Hautfibroblasten und Gewebehomogenaten. Die Diagnose ist vorgeburtlich möglich. Das diagnostische Merkmal ist die chemische Bestimmung von erhöhtem Glucocerebrosid in Biopsiematerial und Urinsediment. Charakterisiert durch erhöhte Aktivität der sauren Phosphatase. Bei einem Bluttest liegen die Lipidspiegel im Serum innerhalb normaler Grenzen. Die Glucocerebrosidfraktion von Phospholipiden nimmt geringfügig zu. Plasmacholesterinspiegel sind normal. Die Gesamtprotein- und Proteinfraktionen weisen ebenfalls keine besonderen Abnormalitäten auf. Im Hinblick auf die Differentialdiagnose ist es erforderlich, die Niemann-Pick-Krankheit und andere Erkrankungen der Anhäufung und hämolytische Prozesse auszuschließen.
Behandlung der symptomatischen Gaucher-Krankheit - Bekämpfung von Sekundärinfektionen, Transfusion von Blutkomponenten. Im chronischen Verlauf ist die Splenektomie eine palliative Maßnahme, die die Zytopenie und das hämorrhagische Syndrom signifikant reduziert. In letzter Zeit wurden die Aussichten für eine Behandlung mit einer Ersatztherapie in Verbindung gebracht - der Einführung des fehlenden Enzyms, gereinigten Enzympräparaten.
Erkrankungen der Fettansammlung bei Kindern
Unter Erkrankungen der Lipidakkumulation (Lipidose im engeren Sinne der Sphingolipidose) versteht man eine heterogene Gruppe von Erkrankungen, die durch einen gestörten Stoffwechsel von Vertretern verschiedener Lipidklassen gekennzeichnet sind. Viele von ihnen sind angeborene lysosomale Erkrankungen, bei denen ein Defekt eines bestimmten lysosomalen Enzyms vorliegt, das an dem Katabolismus von Sphingolipiden beteiligt ist. Die Aufspaltung von Sphingolipiden, die ein normaler Teil des Gehirns sind, sowie anderen Organen und extrazellulären Flüssigkeiten wird zu einem bestimmten Zeitpunkt unterbrochen, was zu ihrer Anhäufung führt und klinisch durch fortschreitende motorische und psychische Störungen, Schäden an parenchymalen Organen, Haut, Retina gekennzeichnet ist.
Erkrankungen der Lipidakkumulation sind genetisch bedingt. Im Allgemeinen gibt es einen autosomal-rezessiven Erbgang mit Ausnahme der Fabry-Krankheit, die in Verbindung mit dem X-Chromosom vererbt wird. Krankheiten treten hauptsächlich im Säuglingsalter auf, aber es gibt juvenile und chronische Formen des Verlaufs. Das Ergebnis ist meistens tödlich Versuche, das in Liposomen eingeschlossene Enzym zu ersetzen, liefern keine ermutigenden Ergebnisse.
Die Pathogenese psychischer Störungen bei lysosomalen Lagerungsstörungen scheint auf zwei häufigen Folgen eines unzureichenden Abbaus von Zellkomponenten zu beruhen. Eine Anhäufung oberhalb der kritischen Schwelle führt zu einer Störung der Zellfunktionen und sie sterben ab. Darüber hinaus kann ihr Tod mit der toxischen Wirkung einiger sich ansammelnder waschmittelähnlicher Verbindungen zusammenhängen. Ein weiterer Faktor bei psychischen Störungen ist die Verzerrung der komplex angeordneten Neuronengeometrie. Als Reaktion auf die Anhäufung unverdauter zellulärer Komponenten in Neuronen bilden sich ungewöhnliche, sehr große Prozesse, die Megaeuriten genannt werden. Sie sind größer als der Körper der Mutterzelle und in ihren mehreren styloiden Zweigen berühren sich zufällig andere Neuronen und Dendriten, wodurch das normale "Verdrahtungsmuster" des Gehirns erheblich gestört wird.
Die bekanntesten und häufigsten Krankheiten dieser Gruppe sind Tay-Sachs, Gaucher, Niemann-Pick und andere.
Tay-Sachs-Krankheit - vererbt durch die rezessive Gangliosidose, die besonders bei Juden auftritt. Diese Pathologie ist durch einen Mangel des Enzyms Hexosaminidase A (das am Katabolismus von Gehirngangliosiden beteiligt ist) gekennzeichnet, mit dem Ergebnis, dass sich diese Lipide in Neuronen ansammeln; gleichzeitig werden Gehirnfunktionen gestört, Blindheit entwickelt und das Kind stirbt,
Bei der Niemann-Pick-Krankheit reichert sich Sphingomyelin bei Erwachsenen hauptsächlich in der Milz und der Leber an; Kinder haben geistige Behinderung und frühen Tod. Die Krankheit wird durch das Fehlen eines der Sphingomyelinase-Isoenzyme verursacht.
Die Gaucher-Krankheit ist durch eine übermäßige Ablagerung von Cerebrosiden in den Makrophagen der Milz, der Leber, der Lymphknoten und des Knochenmarks aufgrund eines genetisch vorbestimmten Defekts des Enzyms Glycocerebrosidase gekennzeichnet.
Bevor mit der Erörterung der privaten Probleme der Störungen des Lipoproteinmetabolismus und der Atherosklerose fortgefahren wird, muss auf einige allgemeine Bestimmungen des Cholesterinmetabolismus im Körper, die Eigenschaften der Zusammensetzung und die Bildung von Transportformen von Blutlipiden eingegangen werden.
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Lysosomale Erkrankungen bei Kindern
Viele der über 40 beschriebenen Erbkrankheiten mit Defekten lysosomaler Enzyme sind durch eine Schädigung der Leber gekennzeichnet.
Dies gilt vor allem für die Gaucher - Krankheit, Niemann - Pick, Wolman, eine Reihe von Mucopolysaccharidosen, Oligosaccharidosen, metachromatische Leukodystrophie, Erkrankungen von Farber, Fabry, Typ I - Gangliosidose.
Gaucher-Krankheit. Hepatomegalie tritt auf. Histologisch bestimmte Gaucher-Zellen, bei denen es sich um vergrößerte Kupffer-Zellen mit exzentrisch lokalisiertem Kern und charakteristischem Zytoplasma handelt, die das Aussehen von "zerknittertem Tissue-Papier" aufweisen. Im Bereich der Gaucher-Zellgruppen im Leberlappen und in den Portalbahnen kann eine Fibrose beobachtet werden. Kann Leberzirrhose entwickeln.
Niemann-Krankheit - Pick. Mit Beteiligung am pathologischen Prozess der Leber wird sie vergrößert, blass. Mikroskopisch: Die Struktur der Läppchen ist nicht gebrochen, Fibrose ist nicht charakteristisch. Kupffer-Zellen sind vergrößert, haben ein schaumiges Vakuolen-Zytoplasma. Ähnliche Veränderungen werden bei Hepatozyten beobachtet. Zellen akkumulieren Ceroid, Cholesterin und Phospholipide. Elektronenmikroskopie zeigt charakteristische Myelinfiguren, die aus konzentrischen oder parallelen osmiophilen Platten bestehen. In der klinischen Variante der Erkrankung mit normaler Sphingomyelinase-Aktivität in Leber und Leukozyten kann ein morphologisches Bild ähnlich der neonatalen Hepatitis beobachtet werden.
Wolmansche Krankheit Die Leber ist vergrößert, gelb lackiert. Histologisch tritt die Steatose bei einer großen Anzahl von Schaumzellen auf, bei denen es sich um Hepatozyten, Kupffer-Zellen mit großen Mengen an Cholesterin und Lipiden handelt. Cholesterin wird am besten bei der Untersuchung von gefrorenem Lebergewebe in polarisiertem Licht nachgewiesen.
Mukopolysaccharidose. Leberschäden werden durch Anhäufung von sauren Glycosaminoglycanen und Gangliosiden in Zellen und der Interzellularsubstanz verursacht. Hepatomegalie tritt auf. Histologisch manifestiert sich durch Vakuolisierung von Hepatozyten und Kupffer-Zellen und in geringerem Maße durch das Epithel der Gallengänge. Im Laufe der Zeit kann sich eine Leberfibrose entwickeln.
Mukolipidose Die Leber ist vergrößert, gelb lackiert. Histologisch tritt die Steatose bei einer großen Anzahl von Schaumzellen auf, bei denen es sich um Hepatozyten, Kupffer-Zellen mit großen Mengen an Cholesterin und Lipiden handelt. Cholesterin wird am besten bei der Untersuchung von gefrorenem Lebergewebe in polarisiertem Licht nachgewiesen.
Oligosaccharidosen. Die Leber ist an allen Formen der Krankheit beteiligt. Es gibt Hepatomegalie mit Vakuolisierung des Zytoplasmas von Kupffer-Zellen und Hepatozyten. Vakuolen haben verschiedene Größen, sie können sich zu ziemlich großen zusammenfügen. Vakuolisierung kann auch in Endothelzellen und im Epithel der Gallengänge beobachtet werden.
Metachromatische Leukodystrophie. In der Leber werden in den Makrophagen der Portalbahnen die metachromatischen Körnchen bestimmt und auch in Kupffer-Fibroblasten und -Zellen gefunden. In der Gallenblase können papilläre Auswüchse der Schleimhaut bei Anwesenheit von Schaumzellen in der subepithelialen Zone bestimmt werden.
Farber-Krankheit Hepatomegalie tritt auf. Die Anhäufung von Ceramid und Gangliosiden erfolgt in Hepatozyten mit Vakuolisierung des Zytoplasmas, so dass sie schaumig werden. Darüber hinaus entwickelt sich ein reaktiver granulomatöser Prozess, der zu einer Fibrose führt. Lipogranulome werden durch das Lebergewebe verteilt und bestehen aus Lymphozyten, Makrophagen und vielkernigen Riesenzellen.
Fabry-Krankheit Wie in anderen Organen kommt es in der Leber vorwiegend in den vaskulären Endothelzellen zu einer Ansammlung von Globotriaosilceramid.
Gangliosidosen. Bei Krankheitsformen mit Leberbeteiligung tritt eine Hepatomegalie auf. Bei der Lichtmikroskopie wird eine Vakuolation des Zytoplasmas von Hepatozyten und Kupffer-Zellen beobachtet, wodurch diese schaumig erscheinen. Elektronenmikroskopie identifiziert vergrößerte transparente Lysosomen, die retikuliertes körniges Material enthalten.
Lysosomale Speicherkrankheiten
Lysosomale Enzyme zerstören Makromoleküle oder die Zelle selbst (z. B. wenn die Strukturkomponenten der Zelle verarbeitet werden) oder von außen eingefangen. Vererbte Defekte oder Mängel von lysosomalen Enzymen (oder anderen lysosomalen Komponenten) können zur Ansammlung von nicht abgebauten Metaboliten führen. Aufgrund des Vorhandenseins zahlreicher spezifischer Defizite der Krankheit wird die Akkumulation in der Regel biochemisch in Abhängigkeit vom akkumulierten Metaboliten gruppiert.
- Mukopolysaccharidose,
- Sphingolipidose (Lipidose),
- Mukolipidose.
Die wichtigsten sind Mukopolysaccharidose und Sphingolipidose. Die Typ-2-Glykogenose ist eine Störung der lysosomalen Akkumulation, die meisten Glykogenose jedoch nicht.
Da retikuloendotheliale Zellen (z. B. in der Milz) reich an Lysosomen sind, wird bei einer Reihe von lysosomalen Akkumulationskrankheiten retikuloendotheliales Gewebe geschädigt, doch leiden in der Regel die am meisten substratreichen Gewebe am meisten. Daher leidet das an Gangliosiden reiche Gehirn besonders an Gangliosidose, Mukopolysaccharidose betrifft dagegen viele Gewebe, da Mucopolysaccharide im gesamten Körper vorhanden sind.
Mukopolysaccharidose (MPS). Mukopolysaccharidose ist ein angeborener Mangel an Enzymen, die an der Zerstörung von Glykosaminoglykanen beteiligt sind. Glycosaminoglycane (früher Mucopolysaccharide genannt) sind übliche Polysaccharide der Zelloberfläche und extrazelluläre Matrix und Strukturen. Enzymdefizite, die die Zerstörung von Glycosaminoglycanen verhindern, verursachen die Anhäufung von Glycosaminoglycan-Fragmenten in Lysosomen und verursachen weitreichende Veränderungen in Knochen, Weichteilen und dem zentralen Nervensystem. Die Vererbung ist in der Regel autosomal rezessiv (außer bei Typ-II-Mukopolysaccharidose).
Das Alter des Auftretens, die klinischen Manifestationen und der Schweregrad variieren je nach Typ.
Zu den häufigsten Manifestationen gehören grobe Gesichtszüge, verzögerte Entwicklung und Regression der Nerven, Gelenkkontrakturen, Organomegalie, steifes Haar, fortschreitende Atemstörung, Herzfehler, Skelettveränderungen und Subluxation der Halswirbel.
Die Diagnose wird aufgrund der Anamnese, der Untersuchungsdaten, der Abnormalitäten des Knochens (zum Beispiel der multiplen Dysostose), die bei der Untersuchung des Skeletts gefunden wurden, und der erhöhten Gesamt- und fraktionierten Glykosaminoglykane vorgeschlagen. Die Diagnose wird durch Analyse der Enzyme in einer Kultur von Fibroblasten (vorgeburtlich) oder peripheren Leukozyten (nach der Geburt) bestätigt. Zusätzliche Tests werden durchgeführt, um organspezifische Veränderungen zu überwachen (z. B. Echokardiographie auf Ventildefekte, Audiometrie zur Erkennung von Hörveränderungen).
Die Behandlung der Mukopolysaccharidose Typ I (Morbus Hurler) besteht darin, das Enzym α-L-Iduronidase aufzufüllen, das die Progression wirksam stoppt und alle Nicht-ZNS-Komplikationen der Erkrankung wiederherstellt. Die Transplantation von hämatopoetischen Stammzellen (HSC) hat sich zu Beginn der Forschung ebenfalls als wirksam erwiesen, ist jedoch bei der Behandlung von ZNS-Erkrankungen nicht wirksam.
Sphingolipidose Sphingolipide sind normale Lipidkomponenten von Zellmembranen, sie sammeln sich in Lysosomen an und verursachen starke Veränderungen in Neuronen, Knochen und anderen Veränderungen, wenn ein Enzymdefekt deren Zerstörung verhindert. Obwohl die Häufigkeit gering ist, ist die Häufigkeit der Trägerformen einiger Formen hoch. Die Gaucher-Krankheit ist die häufigste Fingolipidose.
Gaucher-Krankheit
Die Gaucher-Krankheit ist eine Sphingolipidose, die auf einen Mangel an Glucocerebrosidase zurückzuführen ist, der zur Anhäufung von Glucocerebrosid und verwandten Verbindungen führt. Symptome und Anzeichen variieren je nach Typ.
Typ I (nicht-neuropathisch) ist am häufigsten (90% aller Patienten). Die verbleibende Enzymaktivität ist maximal. Aschkenasische Juden sind am stärksten gefährdet; 1/12 sind Träger. Das Alter der Erkrankung variiert von 2 Jahren bis zum Ende des Erwachsenenalters. Symptome und Anzeichen sind Splenohepatomegalie, Knochenkrankheiten, Wachstumsretardierung, verzögerte Pubertät, Blutergüsse und Pinguecula. Nasenbluten und Blutergüsse durch Thrombozytopenie sind häufige Erscheinungen. Röntgenbilder zeigen auffällige Enden langer Knochen (Erlenmeyers röhrenartige Verformung) und kortikale Ausdünnung.
Typ II (akut neuropathisch). Der Ausbruch der Krankheit fällt auf den Säuglingsalter.
Typ III (subakute Neuropathie) hinsichtlich Morbidität, Enzymaktivität und klinischer Schwere liegt zwischen Typ I und II. Die Krankheit tritt zu jeder Zeit während der Kindheit auf. Klinische Manifestationen sind abhängig vom Subtyp und umfassen progressive Demenz und Ataxie (Ilia).
Diagnose
- Bestimmung der Enzymaktivität.
Die Diagnose wird auf Basis der Analyse von Leukozytenenzymen gestellt. Träger werden identifiziert und Typen werden durch Mutationsanalyse unterschieden. Obwohl eine Biopsie nicht erforderlich ist, sind Gaucher-Zellen - Lipid-gefüllte Makrophagen in der Leber, Milz oder im Knochenmark, die wie zerknittertes Gewebe aussehen - diagnostisch.
Behandlung
- Bei den Typen I und III: Auffüllen des Enzyms durch Plazenta oder rekombinante Glucocerebrosidase.
- Manchmal Miglaustat, Splenektomie oder Stammzelltransplantation.
Patienten, die einen Enzymersatz erhalten, benötigen eine regelmäßige Überwachung der Hämoglobin- und Thrombozytenwerte, eine regelmäßige Beurteilung des Zustands der Milz und des Lebervolumens, eine CT oder MRI sowie eine regelmäßige Beurteilung des Zustands der Knochenerkrankung in einer Skelettstudie, der Röntgenaufnahme mit zwei Energien oder der MRT.
Die Splenektomie kann bei Patienten mit Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie oder wenn die Größe der Milz Unwohlsein verursacht.
Niemann-Pick-Krankheit
Niemann - Krankheit - Pick - Sphingolipidose, verursacht durch unzureichende Sphingomyelinase - Aktivität, die zur Anhäufung von Sphingomyelin (Ceramid - Phosphorylcholin) - Retikuloendothelzellen führt.
Akkumulationskrankheiten
Die Mukopolysaccharidose ist eine erbliche Erkrankung des Bindegewebes, bei der eine Schädigung des Bewegungsapparates, der inneren Organe, der Augen und des Nervensystems auftritt
Frequenz 1: 400.000
Synonyme - multiple Dysostose, Mukochondrodystrophie, Gargoylismus
Beeinträchtigung der Synthese und des Abbaus von Glycosaminoglycanen (GAG), die sich in den Zellen verschiedener Organe ansammeln (zum Tode führen) und in erheblichen Mengen mit dem Urin ausgeschieden werden (Chondroethylsulfat und Heparanmonosulfat)
Mangel an lysosomalen Enzymen, die am Abbau von Glykosaminoglykanen (GAG) beteiligt sind
Typische Gesamtansicht- Kleinwüchsigkeit, großer Kopf mit entstellten Gesichtszügen, großer Bauch, an Ellbogen-, Hüft- und Kniegelenken halb abgewinkeltes Amimichnoe-Gesicht mit niedriger Nase,
Exophthalmus, dicke dunkle Augenbrauen, halboffener Mund und steifes abstehendes Haar
Knochenveränderungen: Dolichozephalie oder Oxyzephalie, Verlängerung und Erweiterung der Hypophysenfossa
Veränderungen der 12. Brustwirbelsäule und der Lendenwirbelsäule 1 und 2 nach „Angelhaken“ oder Zungentyp, Veränderungen der Beckenknochen, Verdickung der Metaphyse der langen Knochen der Gliedmaßen und der Handgelenksknochen, verminderte Intelligenz, Veränderungen der Augen und der Hörverlust nehmen mit dem Alter zu und die myokardiale Dystrophie der Leber und Milz nimmt zu chronischer bronchopulmonaler Prozess
Hurler-Syndrom- autosomal-rezessive Vererbung
Hunter-Syndrom- X-chromosomal-rezessiv
Sanfillipo-Syndrom, Sie unterscheiden Typ A, B, C, D (unterscheiden sich nur in biochemischen Defekten), die Klinik ist die gleiche
Morkio-Syndrom(Typ 4 MPS), Art der Vererbung -A- Vertiefung. Charakterisiert durch Hypergelenke
Scheye-Syndrom(Typ 5 MPS). Art der Vererbung - A-Rec. Allelische Form des Hurler-Syndroms
Maroto-Lamy-Syndrom,(Typ 6 MPS) Vererbungstyp A-rec
Sly-Syndrom(Typ 7 MPS), Vererbungstyp - A-rec
Glykogenose
- eine Gruppe erblicher Enzymopathien, die durch übermäßige Ablagerung von Glykogen in den Organen und Geweben gekennzeichnet ist, in denen es normalerweise abgelagert wird: Leber, Nieren, Muskeln, Herz
Es gibt 10 bekannte Arten von Glykogenerkrankungen aufgrund eines Defekts desselben Enzyms, von denen die meisten untersucht wurden 6
Typ 1 - Girke-Krankheit, Art der Vererbung –A-recz
Typ 2 - Pompe-Krankheit, Art der Vererbung –A-recz
Typ 3 - Phobos-Krankheit, Masernerkrankung, Limitdecrinose
Typ 4 Glykogenose (Amylopektinose)
Typ 5 Glykogenose - Myophosphorylase-Insuffizienz
Glykogenose Typ 6 - Gers-Krankheit (Hepatophosphorylase-Insuffizienz)
Von-Gierke-Krankheit
Es manifestiert sich in der Kindheit Hepatitis und Nephromegalie, Hypoglykämie und Azidose. Die Therapie zielt darauf ab, die Hypoglykämie durch anhaltende, dauerhafte Nasensonde zu verhindern
Fütterung oder Verschreibung einer kohlenhydratreichen Diät.
Im Säuglingsalter Hepatomegalie, Kardiomegalie und Muskelhypotonie. Alle Organe und Gewebe sind betroffen. Es gibt keine wirksame Behandlung. Die meisten Kinder sterben vor einem Jahr an Herz- und Lungenversagen.
Lipidose
Intrazelluläre Lipidose wird durch Defekte in lysosomalen Enzymen verursacht, die am Abbau hochmolekularer zellulärer Verbindungen beteiligt sind, wodurch sich bestimmte Substanzen in den Lysosomen ansammeln, was letztendlich zum Zelltod führt. Nimman-Krankheit - Pick
Niemann-Krankheit - Pica vereint eine Gruppe von Sphingomyelolipidose, die durch Anhäufung von Sphingomyelin aufgrund einer Abnahme der Aktivität des Sphingomyelinase-Enzyms gekennzeichnet ist, das die Hydrolyse von Sphingomyelin unter Bildung von Phosphorylcholin- und Ceramid-Rückständen katalysiert.
Normalerweise ist Sphingomyelin ein integraler Bestandteil der Membranen subzellulärer Organellen, des endoplasmatischen Retikulums, der Mitochondrien sowie des Hauptlipids der Myelinscheide und des Erythrozytenstroms. Bei der Niemann-Pick-Krankheit reichert sich Sphingomyelin in diesen Zellen oder ihren Bestandteilen im Übermaß an. Sphingomyelin kommt in der Leber, Milz, Lymphknoten, Alveolen und Myokard vor. Klinisch manifestiert sich die Niemann-Pick-Krankheit durch Hepatosplenomegalie von Geburt an, progressive Schädigung des Nervensystems und verminderte Intelligenz.
Typ A (klassische infantile Form, akute neuropathische Form) wird am häufigsten beobachtet. Die Krankheit manifestiert sich nach der Geburt und ist durch Läsionen der inneren Organe und des zentralen Nervensystems gekennzeichnet.
Bereits nach 3 Monaten sind Schwierigkeiten beim Füttern, Hypotrophie und nach 6 Monaten Hepatosplenomegalie festzustellen. In der Regel vergrößert sich die Leber früher als die Milz. Kinder sind erschöpft, gekennzeichnet durch einen großen Bauch und dünnen Gliedmaßen. Bei den neurologischen Erkrankungen gibt es eine ausgeprägte Hypotonie, Unterdrückung der Sehnenreflexe, mangelnde Reaktion auf die Umgebung, Einstellung der motorischen Entwicklung und Verlust bereits erworbener Fähigkeiten. Frühes Hören wird reduziert. Die Haut wird durch Sphingomyelin bräunlichgelb. In etwa 50% der Fälle findet sich in der Netzhautmakula ein kirschroter Fleck. Hornhauttrübung, Braunfärbung der vorderen Linsenkapsel. Kranke Kinder sterben in der Regel im dritten Lebensjahr.
Bei Typ B (viszerale Form, chronische Form ohne Beteiligung des Nervensystems) treten die wichtigsten klinischen Manifestationen später auf als bei Typ A.
Splenomegalie tritt im Alter von 2-6 Jahren auf, später sind Leber und Lunge betroffen (Patienten neigen zu häufigen Infektionen der Atemwege). Symptome von Läsionen Abwesend dagegen sind in manchen Fällen hohe intellektuelle Fähigkeiten zu verzeichnen. Die Lebenserwartung wird nicht reduziert.
Typ C (subakute, juvenile Form, chronische neuropathische Form) manifestiert sich in 1-2 Jahren und
gekennzeichnet durch neurovisceralen Störungen. Die Hepatosplenomegalie erscheint zuerst (weniger als
Im Vergleich zu den Typen A und B) kann eine Cholestase beobachtet werden. Neurologische Symptome
Auf dem Hintergrund der Schädigung der inneren Organe entwickeln sich ausgeprägte Hypotonie verstärkt
tiefe Sehnenreflexe, die durch spastische Lähmung sowie vorsätzliche ersetzt werden
Tremor, moderate Ataxie, Krämpfe. Die meisten Patienten sterben im Alter von 5-15 Jahren.
Die Diagnose basiert auf dem klinischen Bild, dem Nachweis von Schaumzellen in Gewebebiopsien,
Bestimmung der Sphingomyelinaseaktivität in Gewebeextrakten (unter Verwendung von radioaktivem
Sphingomyelin). Die Diagnose wird durch die Bestimmung des Lipidgehalts in der Lymphflüssigkeit bestätigt
Gefäße, Sphingomyelin mittels hochauflösender Flüssigkeitschromatographie, Messung der Aktivität von Sphingomyelin in den Haarwurzeln.
Die spezifische Behandlung der Niemann-Krankheit - Peak wird nicht entwickelt.
Die Gaucher-Krankheit (Glucocerebrosidlipidose, Glucocerebrosidose) ist eine der häufigsten Erkrankungen
erbliche Glykolipidstoffwechselstörungen.
Es wird angenommen, dass die Basis der Gaucher-Krankheit Allelmutationen der kodierenden Gene sind
Glucocerebrosidase ist ein Enzym, das die hydrolytische Abspaltung von Glukose katalysiert
Glucocerebrosid, das sich in verschiedenen Organen und Geweben anreichert. Zum ersten Mal geduldig damit
beschrieb die Pathologie des französischen Dermatologen Gaucher (Ph. Ch. E. Gaucher) 1882
Typ I (chronisch oder erwachsen, neuropathisch)gekennzeichnet durch die Entwicklung der Splenomegalie kurz nach der Geburt.
Zu den Knochenerkrankungen gehören tag- und wochenlange Anfälle von Knochenschmerzen, Frakturen, die Ausdehnung eines Teils des Femurs und aseptische Nekrose des Kopfes.
Infiltration durch die Makrophagen der Lunge und des Herzens ist möglich, was zu pulmonaler Hypertonie und Anfälligkeit für die Entwicklung einer Lungenentzündung führt.
Bei einigen Patienten wird später eine gelbbraune Pigmentierung des Gesichts und der unteren Extremitäten festgestellt.
Neurologische Symptome fehlen. Die Patienten leben bis zum mittleren Alter, obwohl die Lebenserwartung stark variiert. Die Krankheit schreitet langsam voran.
Typ II (akut infantil, akut neuropathisch)kann sich unmittelbar nach der Geburt und bis zu 18 Monate entwickeln (meistens in 3 Monaten).
Anfängliche Manifestationen - schwacher Schrei, träges Saugen, Mangel an Moro-Reflex, Hepatosplenomegalie. Bei Kindern wird Strabismus erkannt, Schlucken ist schwierig, der Kopf befindet sich in der Retroflection-Position. Nach 9 Monaten entwickelt sich eine spastische Paralyse mit erhöhten Sehnenreflexen, Klonus und Muskelsteifheit. In seltenen Fällen kommt es zu Krämpfen. Zunehmend progrediente Bulbystörungen führen zum Tod eines Kindes infolge einer wiederholten Lungenentzündung im Alter von 1 Monat bis 2 Jahren (Durchschnittsalter beträgt 9 Monate).
Typ III (juvenil oder subakut, neuropathisch)manifestierte sich im zweiten Jahr des Lebens Splenomegalie. Hepatomegalie ist mäßig ausgeprägt. Es folgt eine „Ruhezeit“ von 3 bis 7 Jahren, gefolgt von offensichtlichen neurologischen Störungen. Neurologische Symptome (Strabismus, spastische Lähmung, Ataxie, Krämpfe) sind nicht ausgeprägt. Der Tod tritt in der Regel zwei Jahre nach Auftreten neurologischer Störungen auf.
Die Diagnose wird anhand des Krankheitsbildes, des Nachweises von Gaucher-Zellen in Knochenmark, Leber und Lymphknoten, der quantitativen Bestimmung von Glucocerebrosid in Gewebebiopsien und der direkten Analyse der Aktivität von Glucocerebrosidase in Leukozyten, Leberzellen und Milz gestellt. Die Diagnose wird durch Röntgenuntersuchung der Knochen bestätigt, wodurch die Ausdehnung der kortikalen Schicht des distalen Femurs (Erlenmeyer-Zapfen) identifiziert werden kann.
Die Tay-Sachs-Krankheit ist eine Erbkrankheit, die das zentrale Nervensystem (Gehirn und Rückenmark sowie die Hirnhautmembranen) betrifft. In den ersten 6 Lebensmonaten entwickeln sich Kinder mit Tay-Sachs-Krankheit normal, aber dann leiden die Gehirnfunktionen und Kinder sterben normalerweise im Alter von 3 bis 4 Jahren. Die Tay-Sachs-Krankheit wird durch einen genetischen Defekt verursacht, der nicht zur Synthese von Hexosaminidase A führt, einem Enzym (chemischer Wirkstoff), das für den Stoffwechsel bestimmter Substanzen im zentralen Nervensystem erforderlich ist.
(Metabolismus ist die Umwandlung, Lagerung, Verwendung von Substanzen im Körper sowie die Entsorgung ihrer Stoffwechselprodukte.) Ohne Hexosaminidase A reichern sich diese Substanzen in den Nervenzellen des Gehirns an, stören ihre Arbeit und zerstören sie schließlich.
Überempfindlichkeit und ungewöhnliche Reaktionen können ein frühes Anzeichen für die Tay-Sachs-Krankheit sein.
Baby bei lauten Geräuschen. Das erste Symptom der Krankheit ist Wachstumsverzögerung und Entwicklung.
Das Kind verliert allmählich das Interesse an der Umgebung und den Familienmitgliedern, die erworbenen Fähigkeiten verschwinden, beispielsweise hört das Kind auf zu sitzen. Nach einer Weile verliert ein Kind mit Tay-Sachs-Krankheit die Fähigkeit, auf Irritationen zu reagieren, erblindet und verlangsamt die geistige Entwicklung erheblich; Muskelfunktionen, einschließlich der Fähigkeit sich zu bewegen, Geräusche zu machen, zu essen und zu trinken, verschwinden. In den späteren Stadien der Krankheit können Anfälle auftreten.
Die Situation bei der Tay-Sachs-Krankheit tritt auf, wenn ein Augenarzt (ein auf Erkrankungen der Sehorgane spezialisierter Arzt) neben einer medizinischen Untersuchung einen kirschroten Fleck im Fundus findet. Die Bestimmung der Enzymmenge in den Flüssigkeiten und Geweben des Patienten ist zur Bestätigung der Diagnose oder zur Identifizierung des Trägers erforderlich. Ein Bluttest und eine Hautbiopsie (Analyse kleiner Hautabschnitte) sind erforderlich. Eine vorgeburtliche Diagnose ist mit Amniozentese (Aspiration und Analyse von Fruchtwasser durch Punktion der fetalen Harnblase) möglich.
TEIL XIII. Erbliche Akkumulationskrankheiten
Erbliche Akkumulationskrankheiten (lysosomale Speicherkrankheiten) sind eine Gruppe von Krankheiten, die sich entwickeln, wenn der Abbau von Kohlenhydrat enthaltenden Verbindungen gestört wird und sich Makromoleküle in verschiedenen Organen und Geweben des Körpers als Folge eines genetisch bedingten Enzymmangels ansammeln.
Unter diesen sind die folgenden Krankheitsgruppen am wichtigsten:
• eine Reihe anderer lysosomaler Lagerungsstörungen (Pompe-Krankheit).
Bis heute wurden ungefähr 100 verschiedene nosologische Formen von Akkumulationskrankheiten identifiziert.
Bis vor kurzem gab es in der Medizin keine wirksamen Mittel zur Behandlung von Patienten mit erblichen Erbkrankheiten. Die Therapie war palliativ. Seit den 90er Jahren. Im zwanzigsten Jahrhundert begann die klinische Korrektur von lysosomalen Speicherkrankheiten mit einer praktisch sicheren und wirksamen Enzymersatztherapie (Enzyme Replacement Therapy). Das Wesentliche dieser Therapie ist die Einführung eines Enzyms mit normaler Aktivität in den Körper des Patienten. Durch die modifizierte Form des Enzyms dringt es in die Zellen der Zielzellen ein und katalysiert die Hydrolyse von Akkumulationssubstraten. Da die Halbwertszeit des Enzyms in der Zelle mehrere zehn Stunden beträgt, ist es erforderlich, eine Enzymersatztherapie während des gesamten Lebens durchzuführen.
In diesem Abschnitt werden nur die Pathologieformen beschrieben, die hauptsächlich bei Jungen und Erwachsenen beobachtet werden.
Kapitel 86. MUKOPOLYSAHARIDOSES
Unter allen lysosomalen Lagerungsstörungen sind Mucopolysaccharidosen am häufigsten. In dieser Pathologie ändert sich infolge eines Mangels an lysosomalen Enzymen der Katabolismus der Hauptsubstanz des Bindegewebes, der Glykosaminoglykane. In den Lysosomen der Zellen kommt es zu einer Anhäufung, die zu starken Zellveränderungen und zur Bildung eines charakteristischen Krankheitsbildes führt.
Die ersten Informationen über Mukopolysaccharidose erschienen 1917, als C. Hunter in zwei Brüdern, 8 und 9 Jahre alt, Veränderungen des Bewegungsapparates, der Hepatosplenie und der Kardiomegalie sowie eine geringfügige Abnahme der Intelligenz beschrieb. Nach 2 Jahren beobachtete G. Gurler bei zwei nicht blutverwandten Jungen ein identisches, aber schwereres Krankheitsbild der Krankheit.
Nach moderner Klassifikation gibt es derzeit 14 Arten von Mucopolysaccharidosen.
Daten über die Art der Vererbung, die Häufigkeit des Auftretens der Krankheit, die Lokalisierung von Genen und lysosomalen Enzymen, deren Abnahme die entsprechende nosologische Form der Pathologie bildet, sowie Fraktionen von Glykosaminoglykanen, die während verschiedener Arten von Mucopolysaccharidose im Urin ausgeschieden werden, sind in Tabelle zusammengefasst. 86-1.
Mit Hilfe der DNA-Diagnostik wurde festgestellt, dass die Q70X-Mutation in der russischen Bevölkerung von Patienten mit einem Mangel des a-L-Iduronidase-Enzyms am häufigsten ist und 52,6% beträgt, was mit der Häufigkeit dieser Mutation in skandinavischen Ländern vergleichbar ist - 62%. Die W402X-Mutation wird in Russland nur bei 6,1% der Probanden gefunden. Eine vergleichende Analyse zeigt, dass die Genotypen Q70X / Q70X, Q70X / W402X sowie die Kombination der Mutationen Q70X und W402X mit kleinen Deletionen die Entstehung schwerer klinischer Manifestationen des Gurler-Syndroms nach sich ziehen.
In der Literatur werden die häufigsten Mutationen im Iduronatsulfatase-Gen (Hunter-Syndrom) beschrieben. Unter diesen Mutationen in der russischen Bevölkerung werden folgende Daten erfasst: G374G (Exon 8) bei 7,9% der Patienten, Mutationen im Codon 88 bei 7,9% der Probanden und Mutationen im Codon 467 bei 9,5% der Patienten.
Tabelle 86-1. Vererbungstypen, Häufigkeit des Auftretens, Genlokalisierung, verminderte Aktivität der entsprechenden lysosomalen Enzyme und Ausscheidung von Glykosaminoglykanen (GAG) im Urin bei verschiedenen Arten von Mucopolysaccharidosen
Art der Vererbung und Häufigkeit des Auftretens
Das Fehlen der lysosomalen Enzymfraktion GAG
Autosomal rezessiv (A / R); 1:40 000
α-L-Iduronidase; HS, DS
α-L-Iduronidase; HS, DS
α-L-Iduronidase; HS, DS
II (leichte und schwere Formen)
Rezessiv, verbunden mit dem X-Chromosom 1:70 000
Iduronatsulfatase; HS, DS
N-Acetyl-N, α-D-Glucosaminidase; HS
VI (leichte und schwere Formen)
Arylsulfatase B; DS
Anmerkungen: GS - Heparansulfat; DS - Dermatansulfat; KS - Keratansulfat; Cholesterin - Chondroitinsulfate.
Aus praktischer Sicht ist es ratsam, alle Arten von Mucopolysaccharidose in 2 Gruppen zu unterteilen:
Letzteres schließt die Syndrome Morkio A und B ein, und die restlichen 12 sind durch einen Hurler-ähnlichen Phänotyp gekennzeichnet.
Patienten mit einem Hurler-ähnlichen Phänotyp zeigen typische übliche äußere Merkmale. In der Regel gehören dazu:
• geringes Wachstum mit überproportionaler Skelettstruktur (mit relativ langen Gliedmaßen, kurzem Oberkörper und Hals);
• grobe Gesichtszüge (versunkene Nase, oft Exophthalmus, dicke akkrete Augenbrauen, volle Lippen, groß, oft nicht in der Mundhöhle angebracht);
• Knochenverformungen (Kyphoskoliose, trichterförmige Brust);
• Kontrakturen von großen und kleinen Fugen;
• Nabel- und Inguinal-Skrotalhernie;
• Hypertrophie des lymphatischen Pharynxrings;
• Hepatosplenomegalie. Typische Pathologie:
• Zentralnervensystem (verminderte Intelligenz, meist recht grob);
• Sehorgane (Hornhauttrübung, Glaukom);
• Hören (Hörverlust mit unterschiedlichem Schweregrad);
• kardiovaskuläres System (Herzinsuffizienz, Myokardhypertrophie, Herzrhythmusstörungen);
• Bronchopulmonales System (Sinusobrontopathie mit reichlich mukopurulentem Ausfluss, verminderte Atmungsfunktion, Apnoe).
Patienten mit dem Morkio-ähnlichen Phänotyp unterscheiden sich durch:
• grobe Merkmale;
• gekielte Brust;
• Hypermobilität von Interphalangeal und Steifheit großer Gelenke;
• „Armbänder“, „Rosenkränze“, Erhöhung des Volumens der Kniegelenke und deren Valgusinstallation;
Die Pathologie anderer Organe und Systeme ist identisch mit Veränderungen bei Patienten mit einem Hurler-ähnlichen Phänotyp.
Die Differentialdiagnose sollte in erster Linie zwischen Mucopolysaccharidosetypen mit einem Hurler-ähnlichen Phänotyp durchgeführt werden. Das Hurler-Syndrom zeichnet sich durch eine frühe Manifestation der Krankheit (die ersten Lebensmonate), ein rasches Fortschreiten der Erkrankung, eine starke Verzögerung der psychoverbalalen und motorischen Entwicklung und eine geringe (in der Regel 45 bis 50 Jahre) Entwicklung aus, die Therapeuten die Möglichkeit einer Behandlung dieser Patienten bietet.
Die schwere Form des Hunter-Syndroms (Typ-II-Mukopolysaccharidose) bei klinischen Symptomen und Langlebigkeit unterscheidet sich wenig vom Gurler-Syndrom und wird in der Praxis des Therapeuten normalerweise nicht gefunden. Patienten mit einer milden Form der Erkrankung können jedoch bei solchen Spezialisten beobachtet werden. Das Hunter-Syndrom tritt in der Regel nur bei Jungen auf. Dies liegt an der rezessiven, X-verknüpften Vererbung.
Das Maroto-Lami-Syndrom zeichnet sich durch Zwergwachstum und normale Intelligenz aus. Die Lebenserwartung von Patienten kann bis zu 3035 Jahre betragen, so dass sie möglicherweise im Blickfeld von Therapeuten, Kardiologen und anderen "Erwachsenen" -Spezialisten liegen.
Patienten mit einem Hurler-ähnlichen Phänotyp werden häufig an Endokrinologen verwiesen, bei denen eine Hypothyreose diagnostiziert wurde. Allerdings sind normale Spiegel von TSH, Schilddrüsenhormonen (T3 und t4) und Cholesterin im Blutserum von Patienten können diese Diagnose beseitigen.
Patienten mit Morkio-Syndrom (Mukopolysaccharidose Typ IV) zeichnen sich durch Zwergwachstum, hohe Intelligenz und eine lange Lebensdauer (> 70 Jahre) aus. Solche Patienten treffen sich möglicherweise in der Praxis des Therapeuten.
Bei der Behandlung von Patienten mit Mucopolysacchariden wird eine symptomatische, ersetzende und korrektive Therapie eingesetzt. Bewerben:
• Medikamente, die den antioxidativen Schutz verbessern.
Die Behandlung umfasst auch die Verwendung von Medikamenten gegen Osteoporose, die häufig bei Mukopolysaccharidose auftreten:
Derzeit gewinnt die neue Technologie der Behandlung von Mucopolysacchariden zunehmend an Bedeutung - die Enzymersatztherapie. Diese Behandlungsmethode wurde von den amerikanischen Firmen GENZYME, BioMarin und der amerikanisch-britischen Firma Shire erfolgreich entwickelt und verbessert. Enzyme werden entwickelt:
• Lronidase (Aldurazim *) - für die Enzymersatztherapie von Patienten mit 3 klinischen Varianten der Mukopolysaccharidose Typ I (IH-, IH- / S- und IS-Typen);
• Idursulfaz (Elapraz *) - zur Behandlung von Patienten mit Hunter-Syndrom - Typ II-Mukopolysaccharidose;
• Galsulfase (Augenklappe) * - für die Enzymersatztherapie bei Patienten mit Typ-VI-Mukopolysaccharidose - Marotolami-Syndrom.
Alle 3 Medikamente sind in Russland registriert.
Das Prinzip der Enzymersatztherapie beruht auf der Wiederherstellung des Niveaus der enzymatischen Aktivität, das ausreicht, um angesammelte Substrate zu hydrolysieren und deren weitere Ansammlung zu verhindern. Die Wirkstoffe werden parenteral in verschiedenen Dosen pro 1 kg Körpergewicht über einen längeren Zeitraum (3 bis 4 Stunden) mit einer Häufigkeit von 1 Mal pro Woche lebenslang verabreicht.
Die Kriterien für die Wirksamkeit der Behandlung mit Enzymersatzmedikationen sind:
• 6-Minuten-Test (Erhöhung der vom Patienten zurückgelegten Entfernung);
• Verbesserung der Atmungsfunktionen;
• Verringerung der Größe des linken Ventrikels des Herzens und der Leber;
• eine Abnahme der renalen Ausscheidung von Glykosaminoglykanen (im Durchschnitt
Diese Änderungen gelten jedoch nur für jüngere Kinder und bei leichter Form der Erkrankung. Bei älteren Erwachsenen, die ein schweres klinisches Bild der Krankheit haben, ist die positive Dynamik während der Behandlung weniger ausgeprägt.
Nebenwirkungen werden bei etwa einem Drittel der Patienten erfasst und beziehen sich alle auf einen mittleren oder mittleren Schweregrad. Von diesen sind die häufigsten:
• Rückenschmerzen;
• Schüttelfrost und Fieber;
• Senkung oder Erhöhung des Blutdrucks;
• Bauchschmerzen und Durchfall.
Praktisch alle Patienten sammeln während des Behandlungsprozesses Antikörper der IgG-Klasse gegen enzymsubstituierende Arzneimittel. Der Einfluss der Antikörperbildung auf die Sicherheit und Wirksamkeit der Enzymersatztherapie ist jedoch bislang unklar. Der Komplex der therapeutischen Wirkungen bei Mucopolysaccharidose umfasst notwendigerweise:
• Physiotherapie mit überwiegender Wirkung auf den Bewegungsapparat (Wirbelsäule und Gelenke);
Unter Indikationen führen Sie chirurgische Eingriffe durch, darunter:
• Operationen beim Karpaltunnelsyndrom;
• prothetische Herzklappen;
• Hüftprothetik.
Soziale Anpassung und Rehabilitation. Langfristige Nachbeobachtungen von Patienten zeigen, dass unter dem Einfluss eines Komplexes von Therapie- und Erholungsaktivitäten, insbesondere bei Patienten mit dem Hurler-Scheie-, Sheye-, Hunter- (Mild-) Syndrom, Morkio A und Maroto-Lamy (Typen IV, V, II, IVA und VI) ), Stabilisierung des pathologischen Hauptprozesses, erfolgreiche soziale Anpassung und Berufsberatung von Probanden. Erwachsene Patienten erhalten eine höhere oder sekundäre Sonderausbildung, hauptsächlich humanitäre (Soziologe, Lehrer, Ökonom, Rechtsanwalt usw.).
Patienten können verheiratet sein und gesunde Kinder haben. Aufgrund der rezessiven, X-verknüpften Art der Vererbung der Mukopolysaccharidose Typ II (Hunter-Syndrom) sind die Töchter von Männern immer obligatorische (obligatorische) Träger des Hunter-Syndroms und ihr Risiko, Jungen mit Hunter-Syndrom zur Welt zu bringen, ist sehr hoch - 50%.
Als Grundlage für die Prävention von Mucopolysacchariden gilt die medizinisch-genetische Beratung von Familien mit anschließender vorgeburtlicher Diagnose (Bestimmung der Aktivität lysosomaler Enzyme in Chorionbiopsieproben und fötalem Nabelschnurblut). Zunehmend wird die Bedeutung der DNA-Diagnose der Mukopolysaccharidose.
Kapitel 87. SPHYNHOLIPIDOSA
Glykolipidosen vereinen eine große Gruppe von Glykolipid-Anreicherungskrankheiten, die sich hauptsächlich als Folge einer erblichen Störung beim Abbau der Kohlenhydratkomponente dieser Verbindungen entwickeln. Da die Hauptglykolipide beim Menschen Sphingoglykolipide sind, werden für erbliche Störungen des Glykolipidabbaus die Begriffe "Sphingoglycolipidose" oder "Sphingolipidose" verwendet.
Sphingolipidose wird hauptsächlich durch die folgenden Formen dargestellt:
Gangliosidose ist eine genetisch heterogene Gruppe von Erkrankungen, die zur Klasse der Sphingolipidose gehören. Sphingolipide sind die Membrankomponenten der Zellen des Nervensystems. Separate Ganglioside wurden erstmals im Urin von Patienten durch Dünnschichtchromatographie in den frühen 60er Jahren nachgewiesen. des letzten Jahrhunderts. Die Entwicklung der Gangliosidose beruht auf einem Mangel an lysosomalen Enzymen, die den Katabolismus von Gangliosiden sicherstellen, was zu einer Anhäufung der letzteren in verschiedenen Geweben und hauptsächlich im Nervensystem führt.
Nach moderner Klassifikation werden Gm1- und Gm2gangliosidosen isoliert. Das Zeichen G steht für Gangliosid; m - Monosialid; Nummer 1 und 2 geben die Anzahl der Zuckermoleküle in der Kette an.
Gm1-Gangliosidose ist mit einem Mangel des p-Galactosidase-lysosomalen Enzyms verbunden. Je nach Schweregrad des Verlaufs und Zeitpunkt der Manifestation gibt es drei Arten:
• Typ I - Norman-Landing-Typ, systemische infantile Gangliosidose, generalisierte Gm1-Gangliosidose;
• Typ II - Dery-Syndrom, späte infantile Gm1-Gangliosidose, juvenile Gm1-Gangliosidose;
• Typ III - chronische Gm1-Gangliosidose, Gangliosidose bei Erwachsenen.
Die ersten beiden Typen erscheinen in einem frühen Alter - von 3 Monaten bis 3 Jahren.
Typ III manifestiert sich bei Erwachsenen (Gangstörungen und Sprachstörungen). Das Krankheitsbild dieses Typs ist durch fortschreitende Dystonie und geringfügige Wirbelsäulendeformitäten gekennzeichnet. Die geistige Entwicklung leidet nicht. Gangliosidose Gm1 und Gm2, gekennzeichnet durch die Entwicklung der Kardiomyopathie.
Gm1-Gangliosidose - Erkrankungen, die mit der Akkumulation von Gangliosiden in Zellen aufgrund einer Mutation des Gens zusammenhängen, das für die Synthese von p-D-Galactosidase kodiert.
Gm1-Gangliosidose Typ I
Die Krankheit wurde erstmals 1964 als "familiäre neuroviszeraliale Lipidose" bezeichnet. Die Gm1-Gangliosidose Typ I ist die häufigste Gangliosidose.
GENETISCHE DATEN UND PATHOGENESE
Die Krankheit wird autosomal rezessiv vererbt. Es gibt verschiedene Lokalisierungen des Gens, das für den Mangel des β-Galactosidase-Enzyms verantwortlich ist: auf Chromosom 3, im p21.33-Locus, auf den Chromosomen 12 und 22.
Die Krankheit manifestiert sich von Geburt an oder in den ersten Lebensmonaten. Es zeichnet sich durch eine progressive Verzögerung der psychomotorischen Entwicklung, Krämpfe, Muskelhypotonie, Erkrankungen des Bewegungsapparates (Kyphoskoliose, Kontraktionen der Extremitäten), Augen (Hornhauttrübungen), Parenchymorgane (Hepatosplenomegalie) und Hirsutismus aus. Bei der Geburt achten andere oft auf den ungewöhnlichen Phänotyp des Kindes: verlängerte Oberlippe, Zahnfleischhypertrophie, Makroglossie, tief angesetzte Ohren, geschwollene Augenlider. Die Krankheit endet 1,5 bis 2 Jahre nach der Bronchopneumonie.
Labor- und Röntgenuntersuchungen
Bei biochemischen Untersuchungen an Leukozyten und Kultur von Hautfibroblasten wird eine signifikante Abnahme der Aktivität des lysosomalen Enzyms p-Galactosidase festgestellt.
Mit dem Urin der Patienten scheiden große Mengen Oligosaccharide aus.
Die wichtigsten diagnostischen radiologischen Anzeichen sind subperiostale Formationen in den langen Röhrenknochen und -rippen, die anschließende Entmineralisierung des Knochengewebes, die Ausdehnung der Diaphyse, die Schrägheit der Epiphysenplatten.
Histologische Studien erfassen geschwollene, "schaumige" Zellen in Leber, Milz, Lymphknoten, Darm, Lunge, Glomeruli und Tubuli. Bei der Lichtmikroskopie in den Neuronen der Großhirnrinde werden aufgeblähte Zellen mit pyknotischen Kernen zur Peripherie verschoben.
Eine spezifische Therapie existiert nicht. Die Behandlung ist symptomatisch.
Mögliche vorgeburtliche Diagnose der Krankheit - Bestimmung der Aktivität des Enzyms p-Galactosidase in den Zellen des Chorions, des Fruchtwassers und des Nabelschnurblutes des Fötus.
Gm1-Gangliosidose Typ II
Gm1-Gangliosidose Typ II (Derry-Syndrom) wurde erstmals 1968 aus der allgemeinen Gruppe der Gangliosidose isoliert
GENETISCHE DATEN UND PATHOGENESE
Die Krankheit wird autosomal rezessiv vererbt. Das Pathologie-Gen wird auf dem kurzen Arm von Chromosom 3 am p21.33-Locus kartiert, wobei Mutationen dazu führen, dass das lysosomale Enzym p-Galactosidase fehlt und sich Gm1-Gangliosid in Nervenzellen akkumuliert. Zusammen mit diesem wird in den inneren Organen, hauptsächlich den parenchymalen Organen, Gm1-Gangliosid ebenfalls abgelagert.
Die Ausdrucksbedingungen variieren bis zum 16. Lebensmonat. Dem Ausbruch der Krankheit geht in der Regel eine Phase normaler früher Entwicklung des Kindes voraus.
Die ersten Anzeichen einer Pathologie sind:
• Verzögerung oder Rücknahme von Motorfunktionen;
Kinder sind beim Stehen und Gehen instabil, häufige Stürze und unkoordinierte Handbewegungen. Krampfanfälle haben einen anderen Charakter, aber Myoklonien sind am typischsten. Die Krankheit schreitet fort, und im Alter von 3 Jahren können Kinder nicht alleine gehen und sitzen, Spastik wird gebildet, pseudobulbäre Symptome treten beim Schlucken in Form von Speichelfluss und Würgen auf. Der Intellekt nimmt stetig ab.
Der Tod tritt in der Regel nach 3-10 Jahren nach Ausbruch der Krankheit aufgrund einer Bronchopneumonie auf.
Bei Leukozyten und Kultur von Hautfibroblasten wird eine Abnahme der β-Galactosidase-Aktivität festgestellt. Mit dem Urin der Patienten werden vermehrt Glykoproteinabbauprodukte freigesetzt - Keratan-ähnliche Fraktionen und verschiedene Substanzen, die Galactose enthalten.
Die Röntgenuntersuchung zeigt eine Hypoplasie der Wirbelkörper.
Post-mortem-Studien zeigen eine moderate Atrophie der Großhirnrinde und ausgeprägtes Kleinhirn. Aufgrund der Anhäufung der Abbauprodukte von Glykoproteinen und Keratansulfat wird eine starke Zunahme der Zahl von "Ballotzellen" (geschwollenen) Zellen in Leber, Milz, Lunge und Knochenmark festgestellt.
Die Behandlung ist symptomatisch und umfasst Antikonvulsiva, einen Komplex aus Vitaminen und Antioxidantien.
Bei dieser Art von Gangliosidose ist eine vorgeburtliche Diagnose möglich.
Gm1-Gangliosidose Typ III
Die Prävalenz der Pathologie wurde nicht nachgewiesen. Die Krankheit ist in Japan am häufigsten.
GENETISCHE DATEN UND PATHOGENESE
Die Gml-Gangliosidose Typ III wird autosomal rezessiv vererbt.
Die Krankheit sowie andere Arten der Gml-Gangliosidose werden durch einen Mangel des lysosomalen Enzyms p-Galactosidase verursacht, und ihre Pathogenese ist identisch mit der Pathogenese der Gml-Gangliosidose vom Typ I.
Der Zeitpunkt der Manifestation der Krankheit liegt zwischen 3 und 30 Jahren. Im klinischen Bild dominieren neurologische Symptome, wobei extrapyramidale Störungen vorherrschen. Frühe Anzeichen sind Instabilität und Dystonie mit einer allmählichen Zunahme des Schweregrads. Später kommen Dysarthrie, Dysphagie, okulomotorische Störungen und Änderungen der Handschrift hinzu. Eine verminderte Intelligenz kann zu Demenz führen. Moderate Osteoartikuläre Veränderungen können auftreten. Die Krankheit kann mehrere Jahrzehnte andauern.
Labor- und Röntgenuntersuchungen
In Leukozyten und Kultur von Fibroblasten der Haut von Patienten bestimmen die Aktivitätsabnahme des lysosomalen Enzyms p-Galactosidase.
Im Urin werden vermehrt Keratan-ähnliche Fraktionen und verschiedene Galactosehaltige Substanzen nachgewiesen.
Pathologische Studien ermitteln mit Lichtmikroskopie in den Neuronen der Basalganglien das Aufblähen des Zytoplasmas und den darin enthaltenen Fuzzy-Granulat-Gehalt. In den Basalganglien bestimmen Sie den Verlust von Neuronen und Gliose. Die Akkumulation des Gangliosids Gm1 wird nur in den Zellen der Basalganglien des Gehirns beobachtet.
Gm2-Gangliosidose - Erkrankungen, die mit der Akkumulation von Gangliosiden in Zellen und Geweben zusammenhängen. Die Grundlage dieser Erkrankungen ist der Mangel an Enzymen - Hexosaminidasen, die normalerweise einen Katabolismus von Gangliosiden durchführen.
Die Gm2-Gangliosidose wird durch einen Mangel an Hexosaminidasen verursacht und umfasst 5 Arten.
Entsprechend dem Schweregrad und Zeitpunkt der Manifestation klinischer Anzeichen werden Gangliosidosen konventionell in akute, subakute und chronische Formen unterteilt.
• Akute Formen manifestieren sich in der Regel in der frühen Kindheit und führen schnell zum Tod von Kindern.
• Subakute Formen manifestieren sich im Alter von 2-10 Jahren mit nachfolgender Regression der psychomotorischen Entwicklung.
• Die Manifestation chronischer Formen variiert von der Adoleszenz bis zum Erwachsenen.
Das klinische Bild wird dominiert von neurologischen Symptomen, Koordinationsstörungen, Ataxie, Sprachstörungen und alltäglichen Fähigkeiten, Anfällen. Bei einigen Patienten werden Atrophie der Sehnerven und Pigmentretinopathie festgestellt. Im klinischen Phänotyp kann eine spinozerebelläre Degeneration (progressive spinale Muskelatrophie) oder eine Psychose (hebephrenische Schizophrenie) vorherrschen. Die Krankheit hat einen autosomal-rezessiven Erbgang.
Gm2-Gangliosidose Typ I
Gm2-Gangliosidose Typ I (Tay-Sachs-Krankheit) wurde zuerst als "familiäre amaurotische Idiotie" bezeichnet.
Die Häufigkeit der heterozygoten Beförderung beträgt in der allgemeinen und in der jüdischen Bevölkerung 1: 167 bzw. 1:31.
GENETISCHE DATEN UND PATHOGENESE
Die Pathologie wird autosomal-rezessiv vererbt. Das Gen, das die a-Untereinheit der Hexosaminidase kodiert, wird am langen Arm des Chromosoms 15 am Ort Q23-q24 - 15q23-q24 kartiert. Der Defekt der a-Untereinheit Hexosaminidase beeinflusst die Aktivität des Enzyms Hexosaminidase A, was zur Anhäufung von Gm2-Gangliosid in den Strukturen des zentralen Nervensystems führt.
Makroskopisch sieht das Gehirn vergrößert aus. Festgestellte Atrophie der Großhirnrinde, des Kleinhirns, der Sehnerven sowie der Ventrikelzunahme. In der weißen Substanz des Gehirns finden sich häufig Nekrosebereiche. Bei einem langen Krankheitsverlauf nimmt die Anzahl der Neuronen im Cortex ab. Die Proliferation der Glia und die Hypomyelinisierung der weißen Substanz des Gehirns sind klar dokumentiert. Histochemische Einschlüsse in Neuronen werden positiv auf Phospholipide, Phosphoglyceride, Sulfatide und Sphingolipide gefärbt.
Die Krankheit manifestiert sich im 4-6. Lebensmonat. Bis zu diesem Zeitpunkt ist die Entwicklung von Kindern altersgerecht. Die ersten Anzeichen der Erkrankung sind abnormale beginnende akustisch-motorische Reaktionen, pendelartiger Nystagmus und Verlust der Sitzfähigkeit.
Anomalien der akustisch-motorischen Startreaktion äußern sich wie folgt: Nachdem ein Kind einem sensorischen Reiz ausgesetzt wurde (normalerweise akustisch klatschende Hände, lautes Klopfen, helles Licht, Berührung usw.), hat das Kind plötzlich eine kurze Streckung der Schultern und in einigen Fällen der Beine.
Ab etwa 4 Monaten zeigt das Kind eine Rückbildung der motorischen Funktionen, in der Regel verbunden mit dem raschen Fortschreiten der neuropsychischen Entwicklungsverzögerung. Verlorenes Interesse an Spielzeug und den umliegenden Objekten, emotionaler Kontakt zu den Eltern. Die Sehschärfe nimmt stark ab und die Blindheit entwickelt sich normalerweise um 8 Monate.
In den späten Stadien der Krankheit treten krampfartige Paroxysmen auf, die einen generalisierten tonisch-klonischen Charakter haben und oft durch Rauscheffekte hervorgerufen werden.
Im 3. Lebensjahr entwickeln sich tiefe Demenz, Kachexie und Dezerebrationssteifigkeit.
Labor- und Röntgenuntersuchungen
Bei biochemischen Untersuchungen an Blutleukozyten und Kultur von Hautfibroblasten wird die Abnahme der Aktivität des Enzyms Hexosaminidase A bei normaler oder erhöhter Aktivität von Hexosaminidase B bestimmt.
Die Röntgenaufnahme der Schädelknochen offenbart ihre Diskrepanz.
BEHANDLUNG UND PRÄVENTION
Notwendige medizinische und genetische Beratung. Die vorgeburtliche Diagnose basiert auf der Bestimmung der Aktivität von Hexosaminidase A und B Enzymen in Chorionzottenbiopsieproben, Fruchtwasserzellen und fötalem Nabelschnurblut.
Die Behandlung der Krankheit ist symptomatisch.
Gm2-Gangliosidose Typ II
Die Gm2-Gangliosidose Typ II (Sandhoff-Krankheit) wurde erstmals 1968 beschrieben.
GENETISCHE DATEN UND PATHOGENESE
Die Krankheit wird autosomal rezessiv vererbt. Das Pathologie-Gen ist auf dem langen Arm von Chromosom 5 im Locus Q13-5q13 abgebildet.
Die Krankheit wird durch einen Defekt in der p-Untereinheit der Hexosaminidase verursacht, der den Mangel an Hexosaminidasen in A und B bestimmt. Als Folge davon nimmt die Aktivität beider Enzyme ab, was zur Anhäufung von Gm2-Gangliosiden im zentralen Nervensystem führt.
In pathologischen Studien wurde eine signifikante Zunahme des Gehirns während der Atrophie des Kleinhirns und der Sehnerven sowie des Ausdünnens der Großhirnrinde aufgezeichnet. Die Lichtmikroskopie von Hirngewebe zeigt eine große Anzahl von "Ballon" -Zellen, deren Kerne an die Peripherie der Zellen zurückgedrängt werden, und das Zytoplasma scheint schaumig zu sein. Charakteristisch sind die Anzeichen einer diffusen Demyelinisierung in der weißen Substanz der großen Hemisphären, des Kleinhirns und des Hirnstamms.
Intrazelluläre Lipideinschlüsse mit der Bildung von schaumigem Zytoplasma werden in Biopsieproben von Leber, Niere, Pankreas und Lymphknoten bestimmt.
Man unterscheidet zwischen infantilen und jugendlichen Formen der Krankheit.
Die infantile Form manifestiert sich im Alter von 4-6 Monaten. Die ersten Anzeichen der Krankheit sind identisch mit den klinischen Symptomen der Tay-Sachs-Krankheit: abnormale akustisch-motorische Reaktion, Nystagmus, Muskelhypotonie mit nachfolgender Spastizität, verzögerte neuropsychologische Entwicklung und Krämpfe. Hepatomegalie und Kardiomyopathie können beobachtet werden.
Die Krankheit ist gekennzeichnet durch einen schnell fortschreitenden Verlauf mit mentaler Regression, einer Abnahme der Massenwachstumsparameter.
Die juvenile Form der Erkrankung ist durch einen milderen und langsam-progressiven Verlauf gekennzeichnet, in dem die Patienten bis zum Erwachsenenalter leben.
Bei biochemischen Studien an Blutleukozyten wird die Kultur von Hautfibroblasten und Tränenflüssigkeit durch die Abnahme der Aktivität lysosomaler Hydrolasen - Hexosaminidase A und B - bestimmt. Im Urin werden N-Acetylglucosamin-haltige Oligosaccharide nachgewiesen.
BEHANDLUNG UND PRÄVENTION
Zeige genetische Beratung. Die vorgeburtliche Diagnose basiert auf der Bestimmung der Aktivität von Hexoaminenzymen
Nidaza A und B in Biopsien von Chorionzottenbiopsien, Fruchtwasserzellen und fötalem Nabelschnurblut.
Die Behandlung ist symptomatisch.
Gm2-Gangliosidose Typ III
Zunächst wurde die Gm2-Gangliosidose Typ III (Bernheimer-Seitelberg-Krankheit) in der Struktur spät infantiler Formen der amaurotischen Idiotie betrachtet.
GENETISCHE DATEN UND PATHOGENESE
Die Krankheit wird autosomal rezessiv vererbt. Die Krankheit wird durch eine Abnahme der Aktivität des Enzyms Hexosaminidase A verursacht (obwohl die Restaktivität des Enzyms vorhanden ist).
Gm2-Gangliosidose Typ III unterscheidet sich weniger als bei den Typen I und II, der Akkumulation von Gm2-Gangliosid in den Strukturen des zentralen Nervensystems.
Bei pathologischen Studien zeigen sich atrophische Veränderungen hauptsächlich in den visuellen Hügeln und visuellen Traktaten. Neuronen mit schaumigem Zytoplasma nachweisen.
Die Krankheit manifestiert sich am Ende des 1. Lebensjahres oder zu Beginn des 2. Lebensjahres des Kindes:
• verzögerte psychomotorische Entwicklung;
• mangelnde Koordinierung der Bewegungen;
Mit fortschreitender Krankheit treten Spastik und Krämpfe auf.
Der Tod der Krankheit tritt normalerweise im Alter von 5-10 Jahren auf.
Labor-, Funktions- und pathologische Studien
In den späteren Stadien der Erkrankung im Fundus diagnostizierte Atrophie der Sehnervenscheiben.
In Leukozyten und in der Kultur von Hautfibroblasten wird eine Abnahme der Aktivität des Hexosaminidase-A-Enzyms unter Beibehaltung der Restaktivität des Enzyms festgestellt.
Mit lateraler CT und Gehirn-MRT wird eine zerebrale und zerebelläre Atrophie festgestellt.
BEHANDLUNG UND PRÄVENTION
Die Behandlung ist symptomatisch und identisch mit anderen Arten von Gm2-Gangliosidose.
Krankheitsprävention - medizinische genetische Beratung für Familien. Die vorgeburtliche Diagnose basiert auf der Bestimmung der Aktivität von Hexosaminidase-Enzymen in Chorionbiopsien, Fruchtwasserzellen und fötalem Nabelschnurblut.
Gm2-Gangliosidose Typ IV
Die Gm2-Gangliosidose Typ IV wurde erstmals 1969 beschrieben
GENETISCHE DATEN UND PATHOGENESE
Die Pathologie wird autosomal-rezessiv vererbt. Das Gm2gangliozidosis-Gen wird auf dem langen Arm von Chromosom 5 am Ort Q31-q33.1 - 5q31-q33.1 abgebildet. Die Krankheit wird durch einen Mangel an Proteinaktivator verursacht, der zu einer Abnahme des Katabolismus und der Anhäufung von Gm2-Gangliosid führt. Die Aktivität der Enzyme Hexosaminidase A und B bleibt normal. Es wird vermutet, dass einige Fälle von Gm2-Gangliosidose vom Typ IV mit strukturellen Veränderungen der Hexosaminidase A in Verbindung stehen können.
In pathologischen Studien Atrophie der Großhirnrinde und des Kleinhirns. Wenn Lichtmikroskopie Ödeme von Neuronen erkennen.
Der Zeitpunkt der Manifestation der Krankheit und das klinische Bild sind identisch mit der amavrotischen Idiotie von Thea-Sachs. Der Tod tritt in 2-4 Jahren ein.
Labor- und Funktionsstudien
Neuroradiologische Studien (CT, MRI) sind unspezifisch und ermöglichen im späten Stadium die Diagnose einer Atrophie des Cortex.
Bei biochemischen Studien in Leukozyten und Kultur von Fibroblasten der Haut wird der Mangel an Gm2-Aktivatorprotein bestimmt.
Die Behandlung ist symptomatisch und unterscheidet sich nicht von der Behandlung anderer Arten von Gangliosidose.
Galactosialidose ist eine Form in der Gruppe der Akkumulationskrankheiten, die mit einem kombinierten Mangel an 2 Enzymen, p-Galactosidase und Neuroamnidase, assoziiert ist, sekundär zu dem defizienten lysosomalen Protein, dem Schutzprotein Cathepsin (ROT-Protein), das p-D-Galactosidase und Neuraminidase stabilisiert. Das Krankheitsgen befindet sich auf Chromosom 20q13.1.
Fast 60% aller Patienten mit Galactosialidose sind für Jugendliche und Erwachsene verantwortlich, wobei Männer dominieren.
Anfängliche Manifestationen können bereits in der frühen Kindheit beobachtet werden (der sogenannte infantile Typ), die Krankheit ist jedoch durch ein breites Spektrum an Manifestationen der Erkrankung von 1 bis 40 Jahren gekennzeichnet. Wenn Manifestationen in der Erwachsenenphase bei Patienten beobachtet werden:
• Vergröberung der Gesichtsmerkmale (nach Art des Gargoilismus);
• Verringerung der Höhe der Wirbel (platyspondilia);
• neurologische Symptome (Myoklonus-Epilepsie, generalisierte Anfälle, Kleinhirn-Ataxie, progressive geistige Behinderung);
• Hörverlust (bei der Hälfte der Patienten);
• Abnahme der Sehschärfe (in 70-80% der Fälle);
Beobachtete charakteristische Fundusänderungen:
• Symptom des "Kirschkerns";
• Punkt-Katarakt- und Farbenblindheit (seltener).
Bei 50% der Patienten wird ein diffuses Angiokeratom bestimmt. Viszeromegalie fehlt in der Regel. Die Krankheit hat einen autosomal-rezessiven Erbgang.
Die Krankheit wurde erstmals 1914 von dem deutschen Kinderarzt A. Niemann beschrieben. L. Pick fasste 1927 die Ergebnisse der klinischen und pathologischen Beobachtungen mehrerer Patienten zusammen und identifizierte die für diese Erkrankung charakteristischen histologischen Kriterien.
GENETISCHE DATEN UND PATHOGENESE
Im Jahr 1961 wurden 4 Arten der Niemann-Pick-Krankheit identifiziert: die klassische infantile oder neurologische Form (Typ A); viszerale, ohne neurologische Anzeichen (Typ B); subakute oder juvenile Form (Typ C); und die neue schottische Version (Typ D). In Gewebeproben von Patienten mit Niemann-Pick-Krankheitstypen A und B nimmt die Aktivität der sauren Sphingomyelinase ab.
Gegenwärtig vereint die Gruppe unter dem allgemeinen Namen "Niemann-Pick-Krankheit" 4 Arten von Krankheiten: A, B, C1 und C2. Obwohl sie alle klinisch ähnlich sind, unterscheiden sie sich grundlegend von den biochemischen und molekulargenetischen Gesichtspunkten. Erwachsenenformen der Niemann-Pick-Krankheit - Typen E und F werden beschrieben.
Die Entwicklung der Varianten A und B der Niemann-Pick-Krankheit ist mit Mutationen im Sphingomyelin-Phosphodiesterase-I-Gen (SMPD-I) verbunden, das für das Enzym Säure-Sphingomyelinase (ASM) kodiert. Das Ergebnis von Mutationen im SMPD-I-Gen ist eine Abnahme seiner Aktivität. In diesem Fall ist die Spaltung von Sphingomyelin in Phosphocholin und Ceramid gestört und seine Anhäufung erfolgt in den Zellen aller Organe und Gewebe, einschließlich des Gehirns.
Bei Typ B reichert sich Sphingomyelin hauptsächlich in den inneren Organen an und lagert sich praktisch nicht im Gehirn ab.
Das SMPD-I-Gen wird auf Chromosom 11 am 11p15.4-p15.1-Locus kartiert. Bei Patienten mit Typ A der Niemann-Pick-Krankheit ist die ASM-Aktivität 5% oder weniger als normal, und bei Patienten mit Typ B ist die Restaktivität von ASM höher.
Die Entwicklung der Typ-C-Niemann-Pick-Krankheit ist eine Verletzung der Struktur eines Transmembranproteins, das an der Übertragung von exogenem Cholesterin beteiligt ist, das mit Mutationen im NPC1-Gen (Locus 18q11-q12 des Chromosoms 18) assoziiert ist, was zu Mutationen im NPC2-Gen (Locus 14q24 des Chromosoms) führt.
Soma 14) und führt zu einer Störung der Struktur des Cholesterin-Bindungsproteins. Mutationen in den NPC1- oder NPC2-Genen führen somit zur Ansammlung von nicht verestertem Cholesterin in den Zellen.
Ursache sind in 95% der Fälle Mutationen im NPC1-Gen und im übrigen Mutationen im NPC2-Gen.
Die Niemann-Pick-Krankheit hat einen autosomal-rezessiven Erbgang. Die ungefähre Inzidenz der Niemann-Pick-Krankheitstypen A und B liegt bei etwa 1: 100.000 und Typ C - 1: 150.000.
Die Krankheit tritt bei Kindern verschiedener ethnischer Gruppen auf, aber hauptsächlich (in 30-50% aller beschriebenen Fälle) bei aschkenasischen Juden. Die Häufigkeit von Typ A unter der jüdischen Bevölkerung beträgt 1: 30.000.
Makroskopisch stellen Sie eine Zunahme der Größe und Dichte von Leber, Milz und Lymphknoten fest. Die Schnittfläche der Milz erscheint gelblich-rosa, die Lymphknoten und die Leber sind gelb. Charakterisiert durch eine Abnahme der Gesamtmasse des Gehirns, Atrophie der weißen Substanz der großen Hemisphären, mäßige Ausdehnung der Ventrikel. Bei der Lichtmikroskopie werden Zellen mit Lipideinschlüssen in vielen Organen und Geweben nachgewiesen. Das Zytoplasma der Zellen scheint aufgrund der vielen Vakuolen schaumig zu sein. Durch Lichtmikroskopie der Strukturen des Zentralnervensystems können wir eine Abnahme der Anzahl von Neuronen feststellen, deren Deformation aufgrund von Lipideinschlüssen in Lysosomen. Studien der betroffenen Organe und Gewebe zeigen die Anhäufung von Sphingomyelin und nicht verestertem Cholesterin. Besonders viele Einschlüsse in den Zellen der Leber und der Milz.
Die Manifestation der Typ-A-Krankheit tritt hauptsächlich im frühen Alter des Kindes auf - zwischen 4 und 6 Monaten. Sie achten auf den Symptomkomplex eines lethargischen Kindes, Angstzustände, Ernährungsprobleme, manchmal Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, unvernünftige Anstiege der Körpertemperatur, Atemwegsstörungen. Charakterisiert durch einen Anstieg der Leber und Milz, Gelbsucht, generalisierte Lymphadenopathie. Konvulsive Paroxysmen sind möglich, häufiger in Form von Myoklonus, Nystagmus und verminderter Sehschärfe. Allmählich kommt es zu einer Rückbildung der erworbenen Fähigkeiten und zu einer Abnahme des Interesses an der umgebenden Welt. Im 2. Lebensjahr des Kindes werden Kachexie und Wachstumsretardierung deutlich. In den Endstadien der Krankheit Spastizität, Opisthotonus, Bulbar
Verletzungen, das Fehlen von Sehnenreflexen. Das tödliche Ergebnis tritt in der Regel im 3. Lebensjahr auf. Typ A und B zeichnen sich durch ein frühes Einsetzen und Fortschreiten der ZNS-Schädigung bei Typ A aus. Typ B hat einen jüngeren und variierten Beginn mit dem Fortschreiten der Hepatosplenomegalie und der möglichen Entwicklung einer Zirrhose. Einige Patienten entwickeln progressive Lungenschäden mit Atemnot, Hypoxämie und infiltrativen Veränderungen der Lunge.
Labor- und radiologische Anzeichen
Eine biochemische Studie zeigt einen Anstieg der Leberenzyme und manchmal eine Hyperlipidämie. In Blutleukozyten wird die Kultur der Hautfibroblasten durch die Abnahme der Aktivität des Enzyms Sphingomyelinase bestimmt.
Die Blutuntersuchung ist durch moderate Anämie und Thrombozytopenie gekennzeichnet. In peripheren Blutleukozyten, Alveolen und Knochenmarkbiopsien wird das Vorhandensein von "schaumigen" Zellen (Niemann-Pick-Zellen) festgestellt.
Röntgenuntersuchungen der Lunge im Endstadium der Erkrankung diagnostizieren häufig multiple Infiltrationsherde.
Kriterien für die Diagnose der Niemann-Pick-Krankheitstypen A und B:
• Manifestation der Hauptsymptome der Krankheit im ersten Lebensjahr;
• Regression der psychomotorischen Entwicklung;
• grobe Merkmale;
• Anämie und Thrombozytopenie;
• eine Abnahme der Aktivität des lysosomalen Enzyms Sphingomyelinase in peripheren Blutleukozyten.
Es ist zu beachten, dass die Niemann-Pick-Krankheit des Typs B eine spätere Manifestation und Schwere der klinischen Anzeichen hat. Patienten mit dieser Art von Krankheit haben eine längere Lebenserwartung und können sich in der Praxis von Allgemeinärzten und anderen "Erwachsenen" -Spezialisten treffen.
Eine wirksame Behandlung der Krankheit wurde nicht entwickelt. Die Therapie ist symptomatisch. Während der Knochenmarktransplantation wurde eine leichte Verbesserung festgestellt. Versuche der Gentherapie nur im Tierversuch. In den letzten Jahren wird zur Behandlung der Niemann-Pick-Typ-C-Erkrankung Migustat verwendet - ein kleines Iminosugar-Molekül, das als kompetitiver Inhibitor des Enzyms Glucosylceramidsynthase fungiert, das die Ablagerung von neurotoxischen Gangliosiden Gm2 und Gm3, Lactosylceramid und Glucosylceramid reduziert. In Russland wurde die Droge 2010 unter dem Namen „Veil“ (Miglustat) registriert. Die Tagesdosis für Erwachsene und Kinder über 12 Jahre beträgt dreimal 200 mg.
Professionell kompetente medizinische genetische Beratung für Familien.
Die vorgeburtliche Diagnose basiert auf der Bestimmung der Aktivität des Sphingomyelinase-Enzyms in Chorionbiopsieproben, Fruchtwasserzellen und fötalem Nabelschnurblut.
Diese Krankheit wurde erstmals 1882 von P. Gaucher beschrieben. Im Jahr 1907 wurde die Gaucher-Krankheit in die Gruppe der Akkumulationskrankheiten aufgenommen.
Derzeit gibt es 3 Varianten der Gaucher-Krankheit mit verschiedenen klinischen Phänotypen:
• Typ I - chronische Form (ohne Pathologie des Nervensystems);
• Typ II - akute maligne infantile Form mit neurologischen Symptomen;
• Typ III - subakute juvenile Form mit neurologischen Symptomen.
Die Gaucher-Krankheit tritt in allen ethnischen Gruppen mit einer Häufigkeit von 1:40 000 bis 1: 60 000 auf, aber die höchste Inzidenz der Krankheit (1: 450) ist für aschkenasische Juden charakteristisch.
GENETISCHE DATEN UND PATHOGENESE
Die Pathologie wird autosomal-rezessiv vererbt.
Das Gen für die Gaucher-Krankheit ist auf dem langen Arm von Chromosom 1 abgebildet
Die Krankheit wird durch einen Mangel des Enzyms Glucocerebrosidase (saure Beta-Glucosidase) verursacht.
Gegenwärtig sind etwa 200 mutierte Allele identifiziert worden, die die katalytische Aktivität von Glucocerebrosidase teilweise oder vollständig blockieren und oft deren Stabilität und Halbwertzeit reduzieren.
Infolge der unzureichenden Funktion dieses Enzyms in Zellen des retikuloendothelialen Systems reichert sich Glucosylceramid (Glucose enthaltendes Ceramid) an. Es wird vermutet, dass Glucoceramid eine toxische Wirkung auf die Zellen der Leber, der Milz und anderer innerer Organe hat und auch zur Zerstörung von Neuronen beiträgt, während die Anhäufung von Glucoceramid in Neuronen nicht auftritt.
Die Gaucher-Krankheitstyp I tritt normalerweise in den ersten Lebensjahren auf, kann sich jedoch bei älteren Kindern und Erwachsenen manifestieren. Die Krankheit unterscheidet sich von anderen Arten des Mangels an Schädigungen des zentralen Nervensystems. Dies ist die häufigste Art der Gaucher-Krankheit, die bei allen Nationalitäten auftritt, jedoch überwiegend bei Menschen osteuropäischer Herkunft auftritt.
Patienten mit Typ-I-Krankheit neigen dazu, aufgrund von ständiger Müdigkeit, Schwäche, schlechter Gesundheit, verminderter Belastungstoleranz und chronischen Schmerzen eine schlechte Lebensqualität zu haben. Kinder neigen dazu, verkümmert zu werden, und bei Jugendlichen kommt es zu einer Verzögerung der sexuellen Entwicklung. Die Niederlage des Skelettsystems ist das signifikanteste Symptom der Gaucher-Krankheit des Typs I und umfasst Knochenschmerzen, Osteopenie, extravaskuläre Nekrose und pathologische Frakturen. Diese Symptome werden jedoch oft vernachlässigt und werden von Ärzten nicht mit der zugrunde liegenden Erkrankung in Verbindung gebracht.
Ein typisches Anzeichen für die Krankheit ist die Hepatosplenomegalie, die zu Leberfunktionsstörungen führen kann. Mögliche Lungenschädigung bei pulmonaler Hypertonie.
Bei Patienten mit dieser Art von Erkrankung treten häufig Ekchymosen und Blutungen auf.
Die Lebenserwartung der Patienten variiert zwischen 2 und 80 Jahren, so dass Therapeuten diese Art von Gaucher-Krankheit möglicherweise in ihrer Praxis treffen werden.
Labor- und Funktionsdaten
Die extrem niedrige Aktivität des lysosomalen Enzyms Glucocerebrosidase wird in Blutleukozyten und Kultur von Hautfibroblasten bestimmt.
In einem klinischen Bluttest werden Anämie und Thrombozytopenie nachgewiesen.
Bei der CT und MRI des Skeletts zeigen Patienten mit Gaucher-Krankheit Knochenzerstörung, Lyse, sklerotische Läsionen, extravaskuläre Nekrose und Verdrängung von Knochentrabekeln aufgrund von Knochenmarkersatz in den Markhohlräumen mit Gaucher-Zellen.
Das häufigste Röntgenzeichen für die Gaucher-Krankheit ist eine röhrenartige Deformität, die durch einen Ausfall der Knochenrekonstruktion im distalen Femur und im proximalen Tibiaknochen gekennzeichnet ist.
• Gaucher-Krankheit vom Typ I. Diese Art von Krankheit sollte von Leukämie, Lymphom, Myelodysplasie, rheumatoider Arthritis und Perthes-Krankheit unterschieden werden.
• Die Gaucher-Krankheitstypen II und III zeichnen sich durch frühe Manifestationen, neurologische Störungen und kurze Lebenserwartung (insbesondere Typ-II-Erkrankungen) aus. Daher ist die Wahrscheinlichkeit, dass diese Arten von Erkrankungen in der Praxis des Therapeuten auftreten, äußerst gering.
Die Gaucher-Krankheit ist die erste Erkrankung, die für eine Enzymersatztherapie anfällig ist. Die erste Behandlung zur Behandlung, Alglucerase, erschien 1991 in den USA. 1994 wurde das II-Produkt für die Enzymersatztherapie der Gaucher-Krankheit, Imiglucerase, offiziell zugelassen. Beide dieser Wirkstoffe sind humane Glucocerebrosidase-Analoga, die durch rekombinante DNA-Technologie hergestellt werden. Derzeit erhalten mehr als 2.000 Patienten weltweit ständig eine Enzymersatztherapie mit Alglucerase (Ceredase®) oder Imiglucerase (Ceresime им) für Injektionen. Als modifizierte Formen der β-Glucocerebrosidase werden Ceredase und Ceresim spezifisch für Makrophagen entwickelt, um den Hydrolyseprozess von Glucocerebrosiden zu Glucose und Ceramid zu katalysieren.
Der klinische Erfolg wurde mit einer Anfangsdosis von 60 U / kg alle 2 Wochen dokumentiert. Es wird gezeigt, dass eine solche Dosis
reduziert die Entwicklung von Organomegalie und oft die Größe der inneren Organe, reduziert hämatologische Komplikationen und verbessert die Lebensqualität von Patienten mit Typ-I-Gaucher-Krankheit.
In Russland begann die Enzymersatztherapie für die Gaucher-Krankheit im Jahr 1997. Während dieser Zeit erhielten 12 Patienten mit der Gaucher-Krankheit des Typs I Präparate von Genzyme (ceresime). Die Dosis des Arzneimittels betrug einmal 30 E / kg Körpergewicht. Alle zwei Wochen wurden Cerezyme-Injektionen an Kinder verabreicht. Patientenbeobachtungen zeigten, dass sich die hämatologischen und viszeralen Parameter innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Enzymersatztherapie verbessert haben und eine längere Einnahme von Ceresima die Entwicklung der Krankheit gestoppt, die Schwere der Knochenveränderungen reduziert und die Lebensqualität der Patienten signifikant verbessert hat. Der Nachteil der Enzymersatztherapie sind die extrem hohen Kosten des Medikaments.
Medizinische genetische Beratung für Familien. Die vorgeburtliche Diagnose der Krankheit basiert auf der Bestimmung der Aktivität des Glucocerebrosidase-Enzyms in Chorionbiopsieproben, Fruchtwasserzellen und fötalem Nabelschnurblut.
Die Fabry-Krankheit (diffuses Angiokeratoma, Morbus Fabri Andersen) gehört zur Gruppe der Akkumulationskrankheiten (Thesaurysmose). Die Pathologie wurde erstmals 1898 beschrieben.
Die Inzidenz der Krankheit beträgt 1:40 000 der männlichen Bevölkerung.
Die Art der Vererbung der Erkrankung ist rezessiv und hängt mit dem X-Chromosom zusammen. Das Gen für die Fabry-Krankheit (α-GAL) ist auf dem langen Arm des X-Chromosoms am Xq22-Locus abgebildet. Die endgültige Identifizierung des α-GAL-Gen-Spektrums ist noch nicht abgeschlossen: Es wurden mehr als 160 Genmutationen identifiziert, von denen keine zu den häufigsten gehört.
Die Fabry-Krankheit steht im Zusammenhang mit der mangelnden Aktivität des lysosomalen Enzyms a-Galactosidase (α-GAL), das am Katabolismus von Glycosphingolipiden, hauptsächlich Globotriosylceramid, beteiligt ist
(GL-3). Folglich wird GL-3 nicht katabolisiert und reichert sich im Körper hauptsächlich in den Geweben der viszeralen Organe und im vaskulären Endothel der Nieren, des Herzens und des Zentralnervensystems an. Dies führt zu einer allmählichen Bildung von chronischem Nierenversagen, kardiovaskulären und zerebrovaskulären Erkrankungen, wodurch die Patienten im Alter von 40 bis 50 Jahren tödlich verlaufen Jahre
KLINISCHES BILD UND DIAGNOSTIK
Morbus Fabry ist in der Regel nur Jungen. Die ersten Anzeichen der Krankheit treten normalerweise im Alter von 4-5 Jahren auf und sind durch wiederkehrende Schmerzen gekennzeichnet, hauptsächlich im Bereich der Hände und Füße. Es wird auf die Verringerung des Schwitzens bei einem Kind hingewiesen (Hypohydrose, Anhidrose), die Körpertemperatur steigt, eine schlechte Temperatur- und Kälteverträglichkeit. Mit zunehmendem Alter nehmen Häufigkeit, Intensität und Dauer schmerzhafter Anfälle zu. Die Toleranz gegenüber körperlicher Aktivität nimmt stark ab, was wiederum die Lebensqualität erheblich beeinträchtigt.
Während der präpubertären und pubertären Periode macht sich die Pathologie anderer Organe und Systeme bemerkbar: Haut, Gastrointestinaltrakt, Herz-Kreislauf-, Harn- und Zentralnervensystem. Es treten Angiokeratome auf, die in der Regel in der unteren Körperhälfte (vom Nabelring bis zu den Knien) lokalisiert sind und unterschiedliche Größen haben. Oft diagnostizierte Trübung der Hornhaut und der Linse. Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts sind Übelkeit, Bauchschmerzen und Durchfall.
Im Alter von 18 bis 20 Jahren werden Anzeichen einer erweiterten oder hypertrophen Kardiomyopathie, Herzrhythmusstörungen und Angina-Attacken festgestellt. Patienten klagen über Kopfschmerzen und Schwindel. Angehörige achten auf die Veränderung der Charaktereigenschaften der Patienten und ihrer persönlichen Merkmale (Depression, Reizbarkeit, Intoleranz usw.). Frühe Schläge sind möglich. Symptome eines chronischen Nierenversagens erfordern häufig eine Hämodialyse. Vielleicht die Entwicklung von Hörverlust.
Bei Patienten mit peripheren Blutleukozyten wird eine Abnahme der Aktivität des α-Galactosidase-lysosomalen Enzyms (α-GAL) bestimmt.
Kriterien für die Diagnose der Fabry-Krankheit:
• in der Regel das männliche Geschlecht des kranken Kindes;
• Zeitpunkt der Manifestation der Krankheit - 4-5 Jahre;
• das Vorhandensein von Angiokeratomen verschiedener Größe, hauptsächlich in der unteren Körperhälfte;
• wiederkehrende schmerzhafte Anfälle und Brennen im Bereich der Hände und Füße;
• periodischer Anstieg der Körpertemperatur;
• Trübung der Hornhaut und der Linse;
• Abnahme der Toleranz gegenüber einem Belastungsstress;
• Unverträglichkeit gegenüber Hitze und Kälte;
• Pathologie des Gastrointestinaltrakts (Übelkeit, Bauchschmerzen, Durchfall);
• Erkrankungen des Herz-Kreislaufsystems (erweiterte oder hypertrophe Kardiomyopathie, Herzrhythmusstörungen, Angina pectoris);
• ZNS-Pathologie (Kopfschmerzen, Schwindel, Schlaganfälle, Depressionen);
• Entwicklung von chronischem Nierenversagen;
• extrem niedrige α-GAL-lysosomale Enzymaktivität in peripheren Blutleukozyten.
Die meisten Probanden mit Morbus Fabry stehen unter der Aufsicht von engen Spezialisten (Kardiologen, Augenärzten, Nephrologen, Psychoneurologen usw.) mit Diagnosen von chronischem Nierenversagen, Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen und Katarakten.
In letzter Zeit wurde der Behandlung der Fabry-Krankheit, basierend auf der Einführung der rekombinanten humanen a-Galactosidase A, immer mehr Aufmerksamkeit gewidmet.
Effektive genetische Beratung für Familien. Für diese Pathologie wurden Methoden der vorgeburtlichen Diagnose entwickelt (Bestimmung der α-GAL-Aktivität in Chorionbiopsieproben und fötalem Nabelschnurblut).
Kapitel 88. GLYKOPROTEINOZY
Aspartylglucosaminurie ist eine der Formen von Erbkrankheiten.
Ätiologie und Pathogenese
Die Entstehung der Krankheit geht einher mit einem Enzymmangel, der N-Aspartilglucosaminidase, die zu einer Akkumulation von Asparagylglucosaminen in den Lysosomen führt. Das mutierte Enzym verliert seine Aktivität und führt zur Anhäufung von Glucose-Sparaginen in den Zellen, hauptsächlich Asparagylglucosaminen. Das Krankheitsgen befindet sich auf Chromosom 4q34-35, hat neun Exons und eine Gesamtlänge von 13 kb. Die Krankheit tritt häufiger in der finnischen Bevölkerung auf.
KLINISCHES BILD UND DIAGNOSTIK
Es manifestiert sich im ersten Lebensjahr mit Hernien, häufigen Infektionen, Durchfall. Klinische Manifestationen der Krankheit beginnen sich zu manifestieren, klar zwischen den 2-4-ten Lebensjahr durch eine langsam fortschreitende geistige Retardierung, schlecht definierten Merkmale und gargoilizma mehr Dysostose, Hautareale schlaffen, Wachstum hinken, zumindest - Hepatomegalie, Katarakt, Makroglossie, heisere Stimme, Akne, Hautüberempfindlichkeits Sonnenlicht, Übererregbarkeit, unbequemer Gang, muskuläre Hypotonie, Herzschäden und Angiokeratoma. Die Entwicklungsverzögerung kann signifikante Werte erreichen - bis zur Pubertät kann das biologische Alter eines 5-6-jährigen Kindes vorliegen. Im Erwachsenenalter haben sie einen psychischen Mangel festgestellt. Bindegewebsveränderungen führen zu einer Vergröberung der Gesichtsmerkmale, einer Verdickung der Schädelknochen und Osteoporose. Bei 5-6% der Patienten entwickeln sich chronisch entzündliche Erkrankungen der Gelenke.
Die MRI des Gehirns bestimmt die Unschärfe der Grenzen der weißen und grauen Substanz und Zeichen der Demyelinisierung. Die Lebenserwartung variiert zwischen 26 und 53 Jahren. Todesursachen sind häufiger mit Pneumonien und Abszessen verbunden. Es hat einen autosomal-rezessiven Vererbungsmodus.
Symptomatische Behandlung. Unter experimentellen Bedingungen wurde ein positiver Effekt aus der Knochenmarkstransplantation erzielt.
Die Schindler-Krankheit ist eine erbliche Akkumulationskrankheit, die zur Klasse der Glykoproteinose gehört.
Ätiologie und Pathogenese
Die Krankheit wird durch eine Verletzung des Glykoproteinkatabolismus aufgrund eines Genmangels des Enzyms a-N-Acetylgalactosaminidase verursacht. Bei der Pathogenese der Krankheit kommt es zu einer übermäßigen Anhäufung von Sialyl- und Asialirovanny-Glycopeptiden sowie von Glycosphingolipiden und Oligosacchariden mit α-N0-Acetylgalactosaminresten in Zellen und Geweben. Das Krankheitsgen befindet sich auf Chromosom 22q13.1-13.2
Es gibt 3 Arten der Erkrankung, die durch eine Manifestation in der Kindheit mit verzögerter psychomotorischer Entwicklung, psychomotorischer Regression, gefolgt von der Entwicklung von kortikaler Blindheit und Taubheit und anderen neurologischen Störungen gekennzeichnet sind.
Es hat einen autosomal-rezessiven Vererbungsmodus.
Die Behandlung ist nicht entwickelt und ist symptomatisch.
Kapitel 89. ANDERE LIZOSOME-AKKUMULATIONSKRANKHEITEN
Die Wolver-Krankheit ist mit einem sauren Lipasemangel und der Anhäufung von Cholesterinestern und Triglyceriden in Körpergeweben verbunden. Die Krankheit hat einen autosomal-rezessiven Erbgang.
ETIOLOGIE, PATHOGENESE, DIAGNOSTIK
Das Krankheitsgen befindet sich auf dem Chromosom 10q23.2-q23.3. Oft wird nur eine 5% ige Aktivität des mutierten Enzyms beobachtet.
In den meisten Fällen manifestiert sich die Krankheit in den ersten Lebensmonaten eines Kindes mit wiederholten Anfällen von Erbrechen, Unterleibserkrankungen, progressiver Hepatosplenomegalie, Steatorrhoe und seltener mit wässrigem Stuhlgang. Assoziiert sind progressive Anämie, Thrombozytopenie, Akanthozytose, Verkalkung und Nebennierenhyperplasie, eine deutliche verzögerte frühe Entwicklung. Kinder sterben meistens in der frühen Kindheit, oft vor dem 1. Lebensjahr.
Die Anhäufung von Cholesterinestern durch Krankheit ist eine mildere Form der Wolman-Krankheit. Sie unterscheidet sich in einem breiten Bereich von Manifestationen zwischen 1 Monat und 23 Jahren Hepatomegalie, die normalerweise fortschreitet und zur Entwicklung einer Leberfibrose führt. Manchmal ist Hepatomegalie das einzige Symptom der Krankheit. Häufig werden Hyper-beta-Lipoproteinämie und vorzeitige Atherosklerose beobachtet - seltener - Ösophagusvarizen, Bauchschmerzen, Gelbsucht und Eosinophilie. Frühe Atherosklerose kann schwerwiegend sein. Die Diagnose wird bestätigt, wenn die niedrige Aktivität der sauren Lipase in Fibroblastenkultur, Lymphozyten und anderen Geweben bestimmt wird.
Bisher gibt es keine spezifische Therapie für die Krankheit. Die Unterdrückung der Synthese von Cholesterin und Apolipoprotein B
Durch die Verwendung eines Statins in Kombination mit Cholestyramin und einer Diät mit Ausnahme von Cholesterin ergibt sich eine positive Wirkung.
Die vorgeburtliche Diagnose der Krankheit beruht auf der Identifizierung einer geringen Aktivität der sauren Lipase in der Chorionzottenkultur sowie auf der Genotypisierung der Chorionzellzotten-DNA.
Ätiologie und Pathogenese
Die Pompe-Krankheit oder eine Erkrankung der Glykogenanhäufung vom Typ II wird durch einen Mangel an saurem Maltase-Enzym (früher als saure a-Glycosidase bezeichnet) verursacht, der zur Klasse der lysosomalen sauren D-Glucosidase in allen Körpergeweben gehört.
In verallgemeinerten Formen wird die Ansammlung von Glykogen normaler Struktur im Herzmuskel (mit der Entwicklung von Kardiomyopathien), Skelettmuskeln und Lebergewebe beobachtet.
Das Krankheitsgen ist auf Chromosom 17q25 lokalisiert, hat 20 Exons und eine große Länge beträgt etwa 20 kb. Die Krankheit hat einen autosomal-rezessiven Erbgang.
In den meisten Fällen durch Myopathie gekennzeichnet. Zusammen mit der frühen Manifestation der Erkrankung im Kindesalter kann von der Kindheit in die Erwachsenenphase der Ausbruch der Krankheit in der Erwachsenenzeit gehen.
Die infantile (früh manifestierende) Form ist die schwerste Form der Krankheit. Bei Patienten mit fortschreitender Schwäche, Hepatomegalie, Zunahme der Herzgröße (Kardiomegalie). Kardiopulmonale Erkrankungen, die mit Schwäche der Atemmuskulatur und Herz-Lungen-Insuffizienz einhergehen, werden häufig beobachtet. In einigen Formen ist die Schwäche des Skelettmuskels deutlich stärker ausgeprägt als die Schwäche des Herzmuskels. Die proximale Myopathie ist häufiger.
Jugendliche Formen oder „Muskelvariante“ sind durch eine spätere Manifestation (in der späten Kindheits- oder Jugendperiode) und einen milderen Verlauf mit einer vorherrschenden Schädigung der Skelettmuskulatur gekennzeichnet. Hepatomegalie ist seltener und seltener Makroglossie und Kardiomegalie.
Erwachsene Formen sind durch ein Debüt im Alter von 20–50 Jahren, eine langsam fortschreitende proximale Myopathie oder Symptome eines Atemstillstands ohne Kardiomegalie gekennzeichnet. Muskelveränderungen können in verschiedenen Muskelgruppen variieren. Bei der Mehrzahl der Patienten werden erhöhte Blutspiegel an Kreatinphosphokinase und Leberenzymaktivitäten im Blut bestimmt, insbesondere bei erwachsenen Patienten.
Die Diagnose wird durch die Bestimmung der Aktivität der sauren α-Glycosidase (Abnahme) in Muskelbiopsieproben, der Fibroblastenkultur und auch in gereinigten Blutlymphozyten bestätigt.
Die vorgeburtliche Diagnose basiert auf der Bestimmung der α-Glycosidase-Aktivität in Amniozytenkultur und Chorionzotten. DNA-Analyse bestätigt die Diagnose.
Es gibt keine spezifische Behandlung, es werden derzeit Enzymersatzbehandlungen entwickelt. Die ersten Experimente (2. Forschungsphase) zeigten die Wirksamkeit rekombinanter Formen von a-Glycosidase, die aus der Milch transgener Affen isoliert wurden. Das Medikament Myozyme - Myozyme (α-Glucosidase) wurde in einer Dosis von 20 mg / kg verwendet.
Die symptomatische Behandlung zielt auch auf die Aufrechterhaltung der Atmungs- und Herzfunktionen ab. Es wird eine Kohlenhydratrestriktionsdiät verwendet. Die Pompe-Krankheit gilt als Kandidat für die Gentherapie.
Neuronale Ceroid-Lipofuszinose
Es kombiniert eine Gruppe fortschreitender neurodegenerativer Erkrankungen, die sich von anderen ähnlichen Erkrankungen durch die Anhäufung von Lipofuszin (Alterspigment) im Gehirn und anderen Geweben unterscheiden.
Ätiologie und Pathogenese
Ätiologische Faktoren von Krankheiten sind Mutationen der entsprechenden Gene - CLN1, CLN2, CLN3, CLN4, CLN5, die der Unterteilung der neuronalen Ceroidlipofuszinose in 5 Typen zugrunde liegen.
Die Pathogenese der Krankheit wird durch einen Mangel des Primärproteins verursacht.
Die Lokalisierung von Genen von 4 Arten von neuronaler Ceroidlipofuszinose ist derzeit etabliert.
Die Krankheit hat einen autosomal-rezessiven Erbgang.
KLINISCHES BILD UND DIAGNOSTIK
Häufige Grundzeichen der ersten drei Arten von Krankheiten sind Krämpfe, beeinträchtigte psychomotorische Entwicklung, Blindheit, früher Tod.
In Bezug auf Manifestation, Fortschrittsraten, neurophysiologische und morphologische Daten werden infantile und spät infantile Formen unterschieden, die für die pädiatrische Pathologie sowie für juvenile (Batten'sche Krankheit) und adulte klinische Formen der Erkrankung charakteristisch sind, sowie eine große Anzahl atypischer Formen, die 10 bis 20% der Patienten kombinieren neuronale Lipofuszinose. Infantile (Santaavuori-Haltia-Krankheit) und spät infantile (oder Jansky-Bilshovsky-Krankheit) Formen treten bei Kindern im Alter von 6 Monaten bis 4-4,5 Jahren auf.
Juvenile und adulte Formen sind durch klinischen Polymorphismus und einen breiten Bereich des Beginns der Krankheit gekennzeichnet - von 4 bis 10 Jahren, eine zunehmende Abnahme des Sehvermögens, die zu Erblindung führt und die kognitiven Funktionen beeinträchtigt. Progressive Demenz macht sich nach 4-7 Jahren bemerkbar. Im Alter von 15 bis 20 Jahren treten Anfälle auf, und das frühzeitige Auftreten von Anfällen korreliert gewöhnlich mit einem schweren Krankheitsverlauf und seinem schnellen Fortschreiten. Bewegungsstörungen, die im Alter von 15 bis 18 Jahren auftreten, sind vielfältig: extrapyramidale (Starrheit, Dystonie), Pyramidenstörungen, Ataxie, allmähliche Regression der motorischen Entwicklung. Nach einigen Jahren laufen die Patienten nicht mehr. Myoklonien sind seltener. Die Entwicklung von Kardiomyopathien ist charakteristisch für jugendliche Formen der Pathologie. Es gibt bestimmte Arten von Mutationen, die zu einem schwereren Krankheitsverlauf führen. Die Erwachsenenform (Morbus Koufs) ist durch das Fehlen einer Sehstörung gekennzeichnet (beginnt im Alter von 30 Jahren), jedoch treten bei Patienten Dyskinesien im Gesicht auf und es entwickeln sich myoklonische Anfälle. Manifestationen werden manchmal durch ein klinisches Bild der Psychose gezeigt. Der Tod tritt nach 30-40 Jahren ein.
Atypische Formen zeichnen sich durch einen späteren Beginn aus, können von retinaler Pathologie, Demenz und Krämpfen begleitet sein.
Die MRT des Gehirns ist wichtig für die Diagnose, bei der eine zerebrale und eine zerebelläre Atrophie festgestellt wird, was zu einer Abnahme der Dichte führt
Gehirnsubstanzen im Thalamus und in den Basalganglien. Deutliche Veränderungen treten in der Regel bei einer Krankheitsdauer von mehr als 4 Jahren auf.