Neue Hepatitis-C-Heilung

Laut offiziellen Statistiken der WHO sind mindestens 150 Millionen Menschen Träger des Hepatitis-C-Virus (HCV-Infektion). Unter ihnen sterben jedes Jahr 300.000 Menschen an Leberversagen durch Viruslast. In Russland schwankt die Statistik der Anzahl der infizierten Personen aufgrund des Fehlens zuverlässiger Daten. Experten gehen jedoch davon aus, dass die Epidemiologie in der Russischen Föderation etwa 5-7 Millionen infiziert ist, was 2,5% der Gesamtbevölkerung des Landes entspricht.

"Kostenlose" Behandlung in der Russischen Föderation

Heutzutage ist Interferon die einzige Therapie gegen Hepatitis C, möglicherweise in Kombination mit Ribavirin, obwohl klinisch nachgewiesen wurde, dass seine Wirksamkeit 40% nicht übersteigt. Darüber hinaus kann es nicht als allgemein verfügbar bezeichnet werden, da ein Kurs von 12 bis 36 Monaten erforderlich ist, dessen Kosten zwischen 0,5 und 1 Million Rubel betragen. Im Durchschnitt kostet die Behandlung eines Patienten 840 Tausend Rubel.

In diesem Zusammenhang führt das Gesundheitsministerium der Russischen Föderation spezielle Programme der sogenannten kostenlosen Behandlung durch. Von 2007 bis 2009 In verschiedenen Regionen des Landes wurden Patienten, die an chronischer Hepatitis C leiden, finanziert, doch aufgrund der großen Anzahl bürokratischer Verfahren erhielten nur 10% der bedürftigen Patienten einen kostenlosen Kurs. Und seit 2010 haben sie begonnen, kostenlos nur diejenigen zu behandeln, die gleichzeitig mit einer HCV- und einer HIV-Infektion infiziert sind. So ist die Mehrheit der Bürger der Russischen Föderation in der Tat keine Behandlung verfügbar.

Man kann mit Fug und Recht sagen, dass im August 2016 ein Risikoteilungsprogramm aufgelegt wurde, das vom Haupthepatologen des Gesundheitsministeriums, P.O. Bogomolov. Die Besonderheit dieses Programms besteht darin, das Paradigma der Umsetzung von Handelsaktivitäten durch pharmazeutische Unternehmen zu ändern. Das heißt, Medikamente für Patienten mit Hepatitis C werden durch eine aufgeschobene Zahlung beschafft. Darüber hinaus werden die vollen Produktionskosten nur dann gezahlt, wenn die Patienten nach dem Einsatz von Medikamenten wirklich besser werden.

Über ein ähnliches Kooperationsschema mit mehreren Pharmaunternehmen wird derzeit verhandelt. Bogomolov zufolge haben nicht nur einheimische, sondern auch ausländische Hersteller den Wunsch geäußert, an diesem Projekt teilzunehmen. Bestimmte Marken wurden jedoch noch nicht benannt, und es ist noch nicht bekannt, mit welchen bürokratischen Schwierigkeiten die Menschen konfrontiert sein werden, um an diesem Programm teilnehmen zu können.

Neue Drogen

Nicht nur die hohe Infektionsprävalenz ermutigt die Wissenschaftler zur Entwicklung neuer Medikamente, sondern auch die geringe Wirksamkeit, die hohen Kosten und die zahlreichen Nebenwirkungen, die für die klassische Therapie mit Interferon und Ribavirin charakteristisch sind. Der Forschungsschwerpunkt liegt auf der Entwicklung von Medikamenten, die das Virus direkt zerstören und dessen Replikation ohne hepatotoxische Nebenwirkungen reduzieren. Eine wichtige Rolle spielen Untersuchungen zur molekularen Struktur des Virus, um die Haupt-DNA-Fragmente zu isolieren, die die Entwicklung des pathologischen Prozesses anregen.

Im Laufe der Forschung wurden Inhibitoren viraler Polymerasen und Proteine ​​entwickelt, die eine ziemlich hohe Effizienz zeigten. Die meisten Ärzte glauben jedoch, dass diese Medikamente nicht unabhängig sind und nur in Kombination mit Interferon wirksam sind. Bei einigen fortgeschrittenen Medikamentenformen können Sie jedoch die antivirale Therapie abändern und die hepatotoxischen Wirkstoffe aufgeben.

Wenn der Medikamentenname mit "-previr" endet, gehört er zur Gruppe der Virusprotease-Inhibitoren, wenn "-buvir" - dann Polymerase-Inhibitoren und "-asvir" - dann NS5A-Protein-Inhibitoren. Experimentelle Medikamente, insbesondere Mikro-RNA-Blocker des Virus (Miravirsen), sind in einer separaten Gruppe enthalten.

Telaprevir, Botseprevir, Narlaprevir

Die ersten erfolgreichen Entwicklungen auf dem Gebiet der Entwicklung wirksamer Medikamente gegen HCV-Infektionen waren Telaprevir (Inviso) und Boceprevir-Arzneimittel. Diese gerichteten Wirkstoffe, die zur Gruppe der Proteasehemmer gehören, wurden 2011 entwickelt. Drei Jahre lang wurden klinische Versuche in den USA und in Europa durchgeführt, wodurch deren Wirksamkeit nachgewiesen wurde.

Bis zum Aufkommen von Telaprevir und Boceprevir wurde 2004 der Proteasehemmer BILN 206 entwickelt. Studien haben gezeigt, dass diese Substanz zwei Tage lang die Viruslast um 100-1000 Mal senkte. Das Medikament wurde jedoch wegen seiner hohen Kardiotoxizität nicht zum Verkauf angeboten.

Nun werden Telaprevir (Verlauf von 12 Wochen) und Boceprevir (Verlauf von 24 Wochen) in Form einer gemeinsamen dreistufigen Behandlung verordnet, die von den Patienten eher gut vertragen wird. Das Konzept der dreistufigen Therapie bedeutet den gleichzeitigen Empfang von Telaprevir oder Boceprevir, Interferon und Ribavirin. Von den Nebenwirkungen gibt es möglicherweise eine leichte Juckreiz- und Geschmacksstörung. Es wurde festgestellt, dass die Wirksamkeit dieser Medikamente signifikant von 34% auf 81% erhöht wird, wenn der Patient zuvor Interferon und Ribavirin eingenommen hat. Die durchschnittliche Wirksamkeit dieser Medikamente liegt jedoch nur bei 60%.

Es wurde festgestellt, dass Telaprevir zur Ansammlung resistenter mutagener Formen des Virus im Körper beiträgt. Die Ärzte glauben zwar, dass sie bereits während der Pathogenese der Hepatitis C gebildet werden. Die Anzahl der Mutagene beträgt 0,2–2% aller Viruszellen.

Eine interessantere Entwicklung kann als Narlaprevir bezeichnet werden - ein Medikament, das 2009 von russischen Wissenschaftlern hergestellt wurde. Unmittelbar nach der Synthese eines stabilen molekularen Komplexes begannen große klinische Studien, und zuverlässige Ergebnisse wurden 2016 erzielt. Es stellte sich heraus, dass nach einem sechsmonatigen Verlauf bei Patienten mit dem 1. Genotyp der HCV-Infektion ein persistentes virologisches Ansprechen bei 89% der primären Patienten und bei 70% der Patienten, die bereits eine Interferon-Therapie erhalten hatten, beobachtet wurde. Diese Ergebnisse sind von großer Bedeutung, da die Behandlung mit Interferon + Ribavirin bei 59% bzw. 24% der Patienten einen positiven Trend zeigte.

Die Entwicklung von Narlaprevir wurde in Zusammenarbeit mit dem Texas Institute of Liver durchgeführt. Für dieses Projekt wurden insgesamt 700 Millionen Rubel ausgegeben, von denen 120 Millionen aus Haushaltsmitteln finanziert wurden. Es wurde über die Freigabe dieses Medikaments auf einem breiten Markt angekündigt, und der Hersteller versprach, dass sein Preis um ein Vielfaches niedriger sein würde als im Ausland. Es gibt Beweise dafür, dass es jetzt im Drogenwerk von Yaroslavl hergestellt wird und unter dem Handelsnamen Arlansa verkauft wird.

Sofosbuvir

Eine weitere Richtung unter den neuen Medikamenten ist Sofosbuvir, ein Nukleotidanalogon, das unter dem Handelsnamen Sovaldi vertrieben wird. Es ist in der Liste der wichtigsten Medikamente der WHO enthalten, aber seine Kosten können für einen gewöhnlichen Menschen als exorbitant bezeichnet werden. Derzeit werden mehrere Behandlungsschemata mit Sofosbuvir angewendet:

Klinische Studien haben gezeigt, dass die Anwendung von Sofosbuvir die Dauer der Interferontherapie um das 2- bis 4-fache und die Anzahl der Nebenwirkungen erheblich reduzieren kann.

Die Hauptproduktionskräfte befinden sich in Indien, und hier wird Sofosbuvir unter einem Dutzend verschiedener Handelsnamen produziert. In Wirklichkeit werden sie alle in zwei Fabriken in verschiedenen Städten hergestellt, und es gibt keinen grundlegenden Unterschied zwischen den Produktionsmerkmalen. Die Tabletten der ersten Firma oder Fabrik (Hetero Laboratories Limited) haben eine hellgelbe Farbe mit den Aufschriften "S14" und "H" an den Seiten. Die Tabletten der zweiten Firma (Natco Pharma Limited) werden in brauner Farbe hergestellt und tragen die Aufschrift "400". Das ist der ganze Unterschied, und ihre Zusammensetzung und das Prinzip der pharmakologischen Wirkung sind die gleichen.

Am wichtigsten ist, dass alle verkauften Sofosbuvir-Produkte die gleichen in Indien hergestellten Tabletten sind. Sie werden nur mit unterschiedlichen Namen und unterschiedlichen Preisen vertrieben, das heißt, es handelt sich um einen Marketingkurs von Intermediären. Daher macht es keinen Sinn, ein teureres Medikament einzunehmen, da es bereits teuer ist. Unter den verkauften Generika (hochwertige Gegenstücke) können Sie auf Hepcvir, MyHep, Sofolanork, Virso, Hepcee, Cimivir usw. achten.

Sofosbuvir +...

Sofosbuvir ist von 2013 bis heute einer der wichtigsten Bestandteile der interferonfreien Therapie. Daher wird es in Kombination mit anderen Arzneimitteln als Hauptwirkstoff verwendet. Als Ergebnis der Synthese mehrerer chemischer Komponenten wurden Präparate mit den folgenden Handelsnamen erstellt:

• Epclusa (Sofosbuvir + Velpatasvir) - Dieser Polymeraseinhibitor wurde von der FDA, die für die Überwachung und Qualität der US-Arzneimittel zuständig ist, als wirksames Instrument ohne Interferontherapie zur Korrektur von Patienten mit einem HCV-Genotyp zugelassen. Menschen ohne Zirrhose erhalten einen dreimonatigen Kurs, dessen Wirksamkeit bei den 2., 4. und 6. Genotypen 100% und bei den übrigen 98% beträgt. Patienten mit kompensierter Zirrhose erhalten einen dreimonatigen Kurs, dessen Wirksamkeit nach den Ergebnissen klinischer Studien 83% beträgt. Wenn Sie den Patienten das Arzneimittel für 6 Monate verabreichen, wird bei 86% der Patienten ein anhaltendes virologisches Ansprechen erreicht. Diejenigen, die an dem dekompensierten Stadium der Zirrhose leiden, zeigten zusammen mit Ribavirin einen sechsmonatigen Epclusa-Verlauf, wodurch 94% der Patienten geheilt werden konnten. Es sollte jedoch beachtet werden, dass die Kosten für das Medikament in den Vereinigten Staaten 75.000 US-Dollar betragen.
• Harvoni (Sofosbuvir + Ledipasvir) ist das dritte von der WHO genehmigte Medikament zur Behandlung der chronischen Hepatitis C, es ist jedoch nur beim 1. Genotyp wirksam. In klinischen Studien wurde gezeigt, dass die Wirksamkeit von Harvoni bei Monotherapie und bei gleichzeitiger Verabreichung mit Ribavirin die gleiche ist. Bei 99% der Patienten mit fibrotischer Entartung der Leber und bei 95% der Patienten mit Zirrhose wird ein persistierender virologischer Effekt beobachtet. Bis 2015 wurde das Medikament Sovaldi in Georgia für das staatliche Behandlungsprogramm gekauft, unter dem 20 Tausend Menschen von 160 Tausend Bedürftigen fallen. Das georgische Gesundheitsministerium entschied sich 2016 für den Kauf von Harvoni, da ein solches Behandlungsschema etwas billiger und effizienter ist. Generics Hepcinat LP und Twinvir haben eine ähnliche Wirkung und Wirkung.

Die Frage der Zweckmäßigkeit beim Kauf von Generika ist jetzt offen. Diejenigen, die in Deutschland, Israel oder den USA eine teure Behandlung mit Original-Medikamenten erhalten, argumentieren, dass nur sie helfen kann. Menschen mit einer bescheideneren finanziellen Situation sagen, dass es keine Notwendigkeit für Überzahlungen gibt, da Generika auch zur Erholung beitragen. Streitigkeiten werden daher nur finanziell beigelegt. Wenn ein dreimonatiger Kurs von Harvoni $ 50.000 kostet, kostet der gleiche Twinvir $ 2100.

Beim Kauf von Analoga ist es jedoch sehr wichtig, nicht auf eine Fälschung zu stoßen. Die offizielle Generikaproduktion mit einem lizenzierten Franchise befindet sich nur in Indien. Die Qualität der in China oder Ägypten hergestellten Analoga ist immer noch zweifelhaft.

Unvernünftig hohe Preise für Medikamente wie Harvoni, Telaprevir und andere Hersteller erklären dies so: "Es ist immer noch billiger und sicherer als eine Transplantation". Das heißt, solche Kosten sind kommerziell bedingt und stehen in keinem Zusammenhang mit den technologischen Schwierigkeiten bei der Herstellung von Arzneimitteln.

Sofosbuvir + Daclatasvir / Simeprevir

Neben den kombinierten Medikamenten, die aus Sofosbuvir bestehen, kann der Patient die Medikamente separat einnehmen, beispielsweise Sofosbuvir mit Daclatasvir oder Simeprevir. Die Kombination Sofosbuvir + Ledipasvir wird aufgrund der Freisetzung von Harvoni und Generika nicht mehr als Kombination zweier getrennter Arzneimittel angesehen.

Sowohl Daclatasvir als auch Simeprevir wurden beide 2015 als Zusatz zu Sofosbuvir veröffentlicht, um die Wirksamkeit zu steigern. Das Vorhandensein dieser Komponenten erhöhte jedoch nur die Kosten für die allgemeine Therapie um 66.000 US-Dollar und belief sich folglich auf 170.000 US-Dollar (im Jahr 2015 die Vereinigten Staaten). Je nach individueller Anamnese und aktuellem Zustand des Patienten wird der Vorzug für eine oder eine andere Therapieform gegeben. Jetzt bieten Ärzte solche Behandlungspläne an:

VICTRELIS ® (Boseprevir)

Preis: Ungefährer Preis zu Beginn des Jahres 2013 beträgt 4000 $ pro Paket (monatliche Rate).

Zusammensetzung:

Wirkstoff: Boceprivir;
1 Kapsel enthält 200 mg Boceprevir;
mikrokristalline Cellulose, Laktose, vorgelatinierte Stärke, Natriumcroscarmellose, Natriumlaurylsulfat, Magnesiumstearat.
Kapsel: Der Deckel enthält Eisenoxidrot (E 172), Eisenoxidgelb (E 172), Titandioxid, Gelatinegehäuse: enthält Eisenoxidgelb (E 172), Titandioxid, Gelatine.

Dosierungsform
Kapseln

Pharmakotherapeutische Gruppe
Virostatika zur systemischen Anwendung. Proteaseinhibitoren.

ATC-Code J05A E12.

Klinische Merkmale

Indikationen zur Verwendung

VICTRELIS ® (Boceprevir) ist für die Behandlung der chronischen Hepatitis C in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin bei erwachsenen Patienten (18 Jahre und älter) mit dem ersten Genotyp des Virus und einer kompensierten Lebererkrankung, einschließlich Leberzirrhose, die zuvor nicht behandelt wurden oder nicht, behandelt worden reagierte auf frühere Interferon- und Ribavirintherapie. VICTRELIS ® sollte nicht als Monotherapie angewendet werden, sondern nur in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin.

• Empfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.

• Kombinierte Anwendung mit Medikamenten, deren Clearance stark von CYP3A4 / 5 abhängt und mit einer hohen Konzentration im Plasma, die schwere und / oder lebensbedrohliche Phänomene bindet: Midazolam und Triazolam, Bepridil, Pimozid, Lumefantrin, Halofantrin, Tyrosinkinase-Inhibitoren, Simvastatin Lovastatin und Mutterkornderivate.

Dosierung und Verabreichung

Die Behandlung mit Viktrelis sollte von einem in der Behandlung von Hepatitis C erfahrenen Arzt durchgeführt werden.

VICTRELIS ® wird in Kombination mit Peginterferon alpha und Ribavirin verwendet. Dosis

VICTRELIS ® ist dreimal täglich (alle 7–9 Stunden) zu den Mahlzeiten 800 mg (vier 200-mg-Kapseln). Die Dosierung kann für verschiedene Patientengruppen unterschiedlich sein, beispielsweise für Patienten mit Leberzirrhose.

Die Höchstdosis beträgt 2400 mg.

Die Einnahme des Medikaments ohne Nahrung kann zu einer Verringerung der Wirksamkeit führen.

Das Anwendungsschema von VICTRELIS ® im Rahmen einer Kombinationstherapie bei Patienten ohne Leberzirrhose, die zuvor nicht behandelt worden waren, hat während der vorherigen Behandlung mit Interferon und Ribavirin teilweise angesprochen oder rezidiviert.

• Beginn der Therapie mit Peginterferon alfa und Ribavirin für 4 Wochen (Behandlungswochen 1–4).

• Hinzufügen von VICTRELIS ® 800 mg (vier Kapseln 200 mg) dreimal täglich (alle 7-9 Stunden)

gemeinsam mit Peginterferon alfa und Ribavirin nach 4-wöchiger Behandlung. Basierend auf dem Ansprechen des Patienten auf die Behandlung (Verschwinden von HCV-RNA und in der 8., 12. und 24. Behandlungswoche) wird die Behandlungsdauer bestimmt (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1. Bestimmung der Behandlungsdauer

Wenn der HCV-RNA-Spiegel des Patienten in Woche 12 größer oder gleich 100 IE / ml ist oder in Woche 24 festgestellt wird, sollte die Behandlung abgeschlossen sein.

Der HCV-RNA-Spiegel im Plasma wird mit einem COBAS ® TaqMan ® -Analysator von Roche gemessen.

mit einer unteren Bestimmungsgrenze von 25 IE / ml.

Alle Patienten mit Leberzirrhose und Patienten mit Nullreaktion

Die empfohlene Therapiedauer beträgt 48 Wochen: 4 Wochen Therapie mit Peginterferon alfa und Ribavirin + 44 Wochen Therapie mit Peginterferon alpha, Ribavirin und Victrelos (siehe Regeln für die Beendigung der Therapie, Tabelle 1). Die Therapie mit Peginterferon alfa, Ribavirin und Victreis nach den ersten 4 Wochen der Behandlung mit Peginterferon alfa und Ribavirin sollte mindestens 32 Wochen dauern. Wenn das Risiko für Nebenwirkungen von Victralis steigt (häufiger Anämie) und der Patient die Therapie nicht verträgt, muss die Möglichkeit in Betracht gezogen werden, in den letzten 12 Behandlungswochen nur Peginterferon alpha und Ribavirin zu erhalten. Wenn ein Patient eine Dosis versäumt und bis zur nächsten Dosis weniger als 2 Stunden verbleibt, sollte die versäumte Dosis abgebrochen werden. Wenn der Patient eine Dosis auslässt und mehr als 2 Stunden vor der nächsten Dosis verbleibt, sollte die versäumte Dosis zu den Mahlzeiten eingenommen und das übliche Schema wiederhergestellt werden.

Eine Verringerung der Victralis-Dosis wird nicht empfohlen. Wenn bei dem Patienten schwerwiegende Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Peginterferon-alpha und / oder Ribavirin aufgetreten sind, sollten die Dosen dieser Arzneimittel reduziert werden (siehe Anweisungen für die medizinische Verwendung dieser Arzneimittel). Victralis sollte nicht angewendet werden, wenn Peginterferon alfa und Ribavirin nicht eingenommen werden.

Spezielle Patientengruppen

Patienten mit Nieren- und / oder Leberinsuffizienz irgendeiner Schwere benötigen keine Dosisanpassung. Victrelos wurde bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose nicht untersucht.

Abb.1 Therapie bei zuvor unbehandelten erwachsenen Patienten ohne Zirrhose

Abb.2 Therapie bei erwachsenen Patienten, bei denen die vorherige Therapie nicht wirksam war

Abb. 3. Therapie, bestimmt durch das virologische Ansprechen, bei Nicht-Antwortenden und bei allen Patienten mit Zirrhose

Die häufigsten Nebenwirkungen der kombinierten Behandlung mit Viktralis und Peginterferon alpha und Ribavirin waren Schwäche, Anämie, Übelkeit und Kopfschmerzen. Die häufigste Ursache für die Dosisreduktion war Anämie, die bei Patienten, die Victralis in Kombination mit Peginterferon alfa-2b und Ribavirin angewendet hatten, häufiger auftrat als bei Patienten, die Peginterferon alfa-2b und Ribavirin getrennt eingenommen hatten. Die in Tabelle 2 aufgelisteten Nebenwirkungen können nach Häufigkeit in die folgenden Kategorien eingeteilt werden: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 für Fruchtbarkeit), was umgekehrt wurde.

Studien zur Anwendung von Victrelos bei schwangeren Frauen wurden nicht durchgeführt, daher ist das Medikament während der Schwangerschaft kontraindiziert. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Verwendung des Arzneimittels wirksame Verhütungsmittel anwenden.

Boceprevir wird in die Muttermilch ausgeschieden, daher ist es nicht möglich, das Risiko der Wirkung des Arzneimittels bei Neugeborenen und Säuglingen auszuschließen. Wegen der Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen bei Säuglingen sollte das Stillen vor der Behandlung abgebrochen werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Boceprevir bei Kindern ist noch nicht belegt.

Anwendungsfunktionen

Die Therapie mit Peginterferon alpha und Ribavirin kann in der 4. Behandlungswoche zu Anämie führen. Die Hinzufügung der dualen Therapie mit Viktralis ist in der 8. Woche mit einer zusätzlichen Abnahme der Hämoglobinkonzentration von bis zu 1 g / dl verbunden. Daher ist es vor Beginn der Behandlung in der 4. und 8. Woche und in der Zukunft notwendig, die Blutuntersuchung sorgfältig zu überwachen. Wenn die Serumhämoglobinkonzentration unter 10 g / dl (oder 6,2 mmol / l) liegt, sollte die Anämie angepasst werden.

Die Dosisreduktion und / oder die Suspendierung der Ribavirin-Aufnahme sind in den Anweisungen für Ribavirin angegeben.

Die Zugabe der Victreis-Therapie kann auch zu einer Neutropenie führen, deren Schweregrad höher ist als bei Verwendung von Peginterferon alfa-2b und Ribavirin. Bei Victreis wurde eine höhere Häufigkeit lebensbedrohlicher Infektionen beobachtet als in der Kontrollgruppe. Die Kontrolle der Anzahl der Neutrophilen sollte zu Beginn der Therapie und regelmäßig im Verlauf der Therapie erfolgen. Eine schnelle Beurteilung und Behandlung von Infektionen wird empfohlen.

Die Zahl der Thrombozyten bei der Einnahme von VICTRELIS ® nahm im Vergleich zu Patienten, die eine doppelte Dosis des Arzneimittels eingenommen hatten, tendenziell ab. Andere Änderungen der Laborparameter waren auf einen Anstieg der Bluttriglyceride, der Harnsäure und des Gesamtcholesterins der Patienten zurückzuführen.

Die kombinierte Verwendung von Peginterferon alfa-2a im Vergleich zu Peginterferon alfa-2b

Die Kombination von Victralis und Peginterferon alfa-2a war mit einer erhöhten Inzidenz von Neutropenie und Infektionen assoziiert.

Arzneimittel, die Drospirenon enthalten

Bei Patienten, die Drospirenon-haltige Arzneimittel einnehmen, sowie bei Patienten, die kaliumsparende Diuretika einnehmen, ist Vorsicht geboten, da Hyperkaliämie auftritt. Um dies zu verhindern, muss die Verwendung anderer Verhütungsmittel in Betracht gezogen werden.

Anwendung bei Patienten mit Nullreaktion

Basierend auf Daten aus einer retrospektiven Analyse, die in Woche 4 bei Patienten, die Peginterferon alfa-2b und Ribavirin eingenommen hatten, im Vergleich zum Ausgangswert durchgeführt wurde, können Patienten mit einem Ansprechen auf Null möglicherweise positive Reaktionen zeigen, wenn sie der VICTRELIS ® -Therapie hinzugefügt werden.

Monotherapie mit HCV-Proteasehemmern

Basierend auf den Ergebnissen klinischer Studien ist die Anwendung von Victreis ohne die Kombinationstherapie des Hepatitis-C-Virus aufgrund einer hohen Wahrscheinlichkeit einer Resistenzsteigerung nicht möglich. Es ist nicht bekannt, welche Wirkung die Behandlung mit Victrelis auf die Aktivität der danach eingeführten HCV-Proteaseinhibitoren hat, einschließlich der wiederholten Behandlung mit Vikrelis.

Verwenden Sie für Patienten mit einer HIV-Infektion

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Victralis als Monotherapie und in Kombination mit Peginterferon alpha und Ribavirin zur Behandlung von chronischer Hepatitis C-Genotyp 1 wurde bei Patienten mit HIV-Infektion und HCV nicht nachgewiesen. Die klinische Forschung ist noch nicht abgeschlossen.

Verwenden Sie für Patienten mit Virushepatitis B

Verwendung für Patienten mit Organtransplantationen.

Verwenden Sie für Patienten mit Virushepatitis C andere Genotypen

Es gibt Belege für das Risiko einer Verlängerung des QT-Intervalls.

Anwendung bei Patienten mit seltenen Erbkrankheiten

Patienten mit seltenen Erbkrankheiten in Form von Galactose-Intoleranz, Lapp-Laktase-Mangel und Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht verwenden.

Ältere Patienten

Die Anzahl der Patienten über 65 Jahre, die in die klinischen Studien von VICTRELIS ® aufgenommen wurden, reichte nicht aus, um den Unterschied in der Dosierung zu bestimmen. Die Erfahrung zeigt, dass es keinen klinisch signifikanten Unterschied zwischen der Reaktion älterer und junger Patienten gibt.

Die Fähigkeit, die Reaktionsgeschwindigkeit beim Fahren von Motortransport oder anderen Mechanismen zu beeinflussen

Bestimmte Reaktionen bei der Anwendung von Victelis in Kombination mit pegyliertem Interferon-alpha und Ribavirin können die Reaktionsgeschwindigkeit beeinflussen. Die individuelle Reaktion auf VICTRELIS ® in Kombination mit pegyliertem Interferon alpha und Ribavirin kann schwanken. Die Patienten sollten über Schwäche und Schwindelgefühle informiert werden (siehe "Nebenwirkungen"). Weitere Informationen zu pegyliertem Interferon alpha und Ribavirin finden Sie in den jeweiligen Anweisungen.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten und andere Wechselwirkungen

Victrelos ist ein potenter CYP3A4 / 5-Hemmer: Arzneimittel, die ursprünglich durch CYP3A4 / 5 metabolisiert wurden, könnten bei der Einnahme von VICTRELIS ® eine stärkere Wirkung haben, was die therapeutischen Wirkungen und Nebenwirkungen verstärken oder verlängern kann (siehe Tabelle 3). Victralis hemmt oder induziert keine anderen CYP450-Enzyme. Das Medikament wird teilweise durch das CYP3A4 / 5-Enzym metabolisiert.Der kombinierte Einsatz von VICTRELIS ® mit Medikamenten, die CYP3A4 / 5 induzieren oder hemmen, kann die Wirkung von Victreis verstärken oder abschwächen.

Victelis in Kombination mit pegyliertem Interferon-alpha und Ribavirin ist kontraindiziert, wenn es zusammen mit Medikamenten eingenommen wird, deren Clearance stark von CYP3A4 / 5 abhängt, und bei erhöhten Plasmakonzentrationen, die schwere und / oder lebensbedrohliche Zustände binden: orales Midazolam Amiodaron, Astemizol, Bepridil, Pimozid, Propafenon, Chinidin und Mutterkornderivaten (Dihydroergotamin, Ergonovin, Ergotamin, Methylmergonin).

Daten für pharmakokinetische Wechselwirkungen

Arzneimittel für therapeutische Zwecke

Interaktion *

Empfehlungen für den Empfang vor Ort

Ketoconazol

(Ketoconazol 400 mg zweimal täglich + Victreis 400 mg)

boceprevir AUC ↑ 131%

Boceprevir C_max ↑ 41%

Boceprevir C_min nicht angewendet

Die Kombination von Victralis und Ketoconazol (oder anderen Antimykotika) wird sehr sorgfältig verschrieben.

Nukleosid-Reverse Transkriptase-Inhibitoren

Tenofovir

(Tenofovir 300 mg einmal täglich + Victelis 800 mg dreimal täglich)

Boceprevir AUC ↔ 8% **

Boceprevir C_max ↔ 5%

Boceprevir C_min ↔ 8%

Tenofovir AUC ↔ 5%

Tenofovir C_max ↑ 32%

Für Victralis und Tenofovir ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Nicht-Nukleosid-Verbindungen bei Überzucht von Transkriptasen

Efavirenz

(Efavirenz 600 mg einmal + viclis 800 mg dreimal täglich)

boceprevir AUC ↔ 19% **

Boceprevir C_max ↔ 8%

Boceprevir C_min ↓ 44%

Efavirenz AUC 20%

Efavirenz C_max ↔ 11%

Die Konzentration von Victrelis im Plasma vor der nächsten Dosis war bei Einnahme mit Efavirenz reduziert. Das klinische Ergebnis dieses Rückgangs wurde nicht direkt bewertet.

Ritonavir

(Ritonavir 100 mg einmal + Viclis 400 mg dreimal täglich)

boceprevir AUC ↔ 19%

Boceprevir C_max ↓ 27%

Boceprevir C_min ↔ 4%

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Ritonavir in Kombination mit Proteaseinhibitoren vor. Für Victralis und Ritonavir ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Drospirenon / Ethinylöstradiol

(Drospirenon 3 mg einmal + Ethinylestradiol 0,02 mg einmal + Victreis 800 mg dreimal täglich)

Drospirenon AUC ↑ 99%

Drospirenon C_max ↑ 57%

Etinilestradiol AUC ↓ 24%

(Drospirenon ist ein CYP3A4 / 5-Inhibitor)

Patienten sollten mit Bedingungen vorsichtig sein, die zu Hyperkaliämie führen können, oder Patienten, die kaliumsparende Diuretika einnehmen. Die Verwendung anderer Verhütungsmittel sollte in Betracht gezogen werden.

Midazolam (oral)

(4 mg einmal oral + Vikrelis 800 mg dreimal täglich)

Midazolam AUC ↑ 430%

Midazolam C_max ↑ 177%

Kombinierte Anwendung mit Viktralis kontraindiziert

* Wechselwirkung von Victrelis mit anderen Arzneimitteln (Änderung der durchschnittlichen Schätzung des Verhältnisses von Victreis in Kombination mit gleichzeitig eingenommenen Arzneimitteln / Victreis getrennt): ↓ - Abnahme der durchschnittlichen Bewertung des Verhältnisses von> 20%; ↑ - eine Erhöhung der durchschnittlichen Schätzung der Quote> 25%; keine Auswirkung (↔) - eine Abnahme der durchschnittlichen Schätzung des Verhältnisses ≤ 20% oder eine Erhöhung der durchschnittlichen Schätzung des Verhältnisses ≤ 25%.

‡ In einer Kohortenstudie mit Kombinationstherapie beträgt der Bereich unter der Konzentrationszeitkurve (AUC) 200 mg und 400 mg.

Pharmakologische Eigenschaften

Victrelos ist ein Inhibitor der NS3-Protease des Hepatitis-C-Virus (HCV). Kovalent, aber es bindet sich an die aktive Serin (Ser139) NS3-Protease unter Verwendung der funktionellen Gruppe (alpha) -Ketoamid, wodurch die Virusreplikation in mit HCV infizierten Wirtszellen inhibiert wird. Antivirale Aktivität in Zellkultur in einer biochemischen Probe untersuchte die antivirale Aktivität einer relativ langsamen Botsprevir-Bindung Inhibitoren der NS3-Protease im HCV-Replikonsystem. In einem 72-stündigen Zellkulturtest betrugen die Werte für die inhibitorische Konzentration von IC50 und IC90 für Boceprevir etwa 200 nM bzw. 400 nM. Die Reduzierung des RNA-Replikons hat eine hohe Priorität in der Behandlungszeit. Die 72-stündige Behandlung mit IC90 führte zu einer Abnahme des RNA-Replikons um 1 log. Die Fortsetzung der Behandlung am Tag 15 führte zu einer Abnahme des RNA-Replikons um 2 log. Die Bewertung verschiedener Kombinationen von Boceprevir und Interferon alfa-2b, die eine 90% ige Hemmung der Replikon-RNA ergeben, zeigte eine zusätzliche Wirkung; Beweise für Wechselwirkungen oder Antagonismus wurden gefunden.

Die Siegesresistenz wurde in biochemischen und Replikonproben bestimmt. Die Wirkung von Victrelis wurde durch die folgenden mit Resistenz (RAV) assoziierten Mutanten für die resistenten Aminosäuren (2-10-fach) verringert: V36M, T54A, R155K und V170A. Bei mit Resistenz assoziierten Aminosäuremutanten wurde ein Effizienzverlust (mehr als 50-fach) beobachtet: A156T. Das Replikon, das die A156T-Mutante trägt, ist weniger lebensfähig als das Replikon, das andere RAVs tragen. Die Mehrfachzunahme der Resistenz bei dualem RAV entspricht in etwa dem Produkt der Resistenzindikatoren der einzelnen RAVs: Die kombinierte Analyse von Patienten, die zuvor nicht behandelt worden waren, und Patienten, deren vorherige Behandlung sich als unwirksam erwies, die vier Wochen lang Peginterferon alfa-2b und Ribavirin erhielten, worauf ihnen zusätzlich Victralis gegeben wurde 800 mg 3-mal täglich in Phase-III-Studien zeigten, dass 15% der Patienten einen RAV hatten, der nicht im Ausgangswert lag. Die Analyse der Proben zeigte, dass 53% der Patienten, die Viktralis eingenommen hatten und keine anhaltende virologische Reaktion erzielt hatten, einen RAV hatten, der nicht im Ausgangsbereich lag. Aminosäure-Substitute V36M (61%), R155K (68%) bei Patienten, die mit Genotyp-1a-Viren infiziert sind, und T54A (42%), T54S (37%), A156S (26%) und V170A (32%) wurden bei diesen Patienten am häufigsten nachgewiesen bei Patienten, die mit Genotyp-1b-Viren infiziert sind. Bei Patienten, die Victelis einnahmen, war die Interferonempfindlichkeit (bestimmt durch eine Abnahme der Viruslast von ≥ 1-log10 in der 4. Behandlungswoche) mit dem Nachweis einer geringeren Anzahl von RAV verbunden. Bei diesen Patienten betrug der RAV-Wert 6% und bei Patienten mit einer Abnahme der Viruslast in der 4. Woche der Behandlung

Boseprevir wurde nach Verabreichung mit einer durchschnittlichen Tmax von 2 Stunden absorbiert. Die AUC, die Cmax und die Cmin im Steady-State stiegen im Verhältnis zu den Dosen nicht vollständig an, und die Interaktionswerte überlagerten sich bei 800 mg und 1200 mg signifikant und zeigten bei höheren Dosen eine geringere Resorption. Die Akkumulation ist minimal und der pharmakokinetische Steady-State wird nach etwa dreimal täglicher Einnahme des Arzneimittels erreicht: Bei gesunden Probanden, die nur dreimal täglich 800 mg Boceprevir erhielten, war die Wirkung des Arzneimittels durch die folgenden Indikatoren gekennzeichnet: AUC (t) 6147 ng-g / ml Cmax 1913 ng / ml Cmin 90 ng / ml. Die Ergebnisse der pharmakokinetischen Studie waren für gesunde Freiwillige und HCV-infizierte Patienten gleich.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Victreis wurde nicht untersucht.

Victrilis sollte zusammen mit Lebensmitteln verwendet werden. Mit dieser Einnahme von 800 mg dreimal täglich verbesserte das Futter die Exposition von Boceprevir um 60% im Vergleich zum Fasten. Die Bioverfügbarkeit von Boceprevir war unabhängig von der Art der Nahrung (z. B. mit hohem oder niedrigem Fettgehalt) und ob das Arzneimittel 5 Minuten vor den Mahlzeiten, während der Mahlzeiten oder unmittelbar nach den Mahlzeiten eingenommen wurde, ähnlich.

Boceprevir hat ein durchschnittliches Verteilungsvolumen (Vd / F) von etwa 772 Litern, wenn es eine Gleichgewichtskonzentration erreicht. Nach der Einnahme einer Einzeldosis des Arzneimittels beträgt die Bindung an Plasmaproteine ​​800 mg etwa 75%. Boseprevir liegt in Form einer Mischung von etwa zwei gleichen Teilen Diastereomeren vor, die schnell im Blutplasma vorhanden sind. Das Verhältnis der Diastereomere beträgt 2: 1, wobei die vorherrschenden Diastereomere pharmakologisch aktiv sind und die anderen Diastereomere inaktiv sind.

In-vitro-Studien zeigen, dass Botsprevir hauptsächlich mit Alda-Keto-Reduktase zu Metaboliten mit reduzierten Ketonen abgebaut wird, die nicht gegen das Hepatitis-C-Virus wirksam sind. Nach oraler Verabreichung von 800 mg Boceprevir, markiert mit 14C, waren die zirkulierenden Metaboliten im Blut eine diastereomere Mischung von Metaboliten mit reduzierten Ketonen, deren Exposition die Boceprevir-Exposition um etwa das Vierfache überstieg.

Boseprevir wird mit einer mittleren Halbwertszeit (t ½) von etwa 3,4 Stunden aus dem Plasma freigesetzt. Die durchschnittliche Gesamtclearance (CL / F) von Boceprevir aus dem Körper beträgt etwa 161 l / h. Nach oraler Verabreichung von 800 mg 14C-markiertem Boceprevir wurden etwa 79% der Dosis mit Kot und 9% mit Urin ausgeschieden. Diese Daten zeigen, dass Boceprevir hauptsächlich durch die Leber ausgeschieden wird.

Grundlegende physikalische und chemische Eigenschaften: weißes oder fast weißes Pulver in Kapseln der Größe "0", das aus einem gelblichen (weißen) Körper mit einem undurchsichtigen Code der Wirkstoff-ID "314" in roter Farbe und einer gelblich-braunen Kappe mit einem Logo besteht. in roter Farbe aufgetragen.

Bei einer Temperatur von 2 bis 8 ° C außerhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren. Die Lagerung ist bei einer Temperatur von nicht mehr als 30 ° C möglich, jedoch nur für 3 Monate.

336 Kapseln (12 Kapseln in einer Blase, 7 Blister in einer Innenbox, 4 Innenboxen in einer Außenbox Nr. 1).

Hersteller "in bulk": Schering-Plough (Singapur) PTE Ltd, Singapur / Schering-Plough (Singapur) PTE Ltd, Singapur.

Sekundärverpackung, Test und Veröffentlichung der Serie: Schering-Plough Labo NV, Belgien / Schering-Plough Labo NV, Belgien.

Alternative Tests: Merck Sharp & Dome B.V., Niederlande / Merck Sharp Dohme BV, Niederlande Ort 70 Tuas West Drive, 638414 Singapur / 70 Tuas West Drive, 638414 Singapur Industriepark 30, Heist-op-den-Berg, Antwerpen, B-2220, Belgien. Industriepark 30, Heist-op- den-Berg, Antwerpen, B-2220, Belgien Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Niederlande / Waarderveg 39, 2031 BN Haarlem, Niederlande.

Telaprevir (Telaprevir)

Der Inhalt

Strukturformel

Russischer Name

Lateinischer Substanzname Telaprevir

Chemischer Name

Brutto-Formel

Pharmakologische Stoffgruppe Telaprevir

Nosologische Klassifizierung (ICD-10)

CAS-Code

Charakteristisch für den Stoff Telaprevir

Der NS3 / 4A-Inhibitor der Hepatitis-C-Virus-Protease Telaprevir ist ein weißes bis fast weißes Pulver, die Löslichkeit in Wasser beträgt 0,0047 mg / ml. Molekulargewicht 679,85.

Pharmakologie

Telaprevir ist ein Inhibitor der Serin-NS3 / 4A-Protease des Hepatitis-C-Virus, die für die Replikation des Virus erforderlich ist.

Telaprevir-Aktivität gegen Hepatitis-C-Virus (HCV) (In-vitro-Studien)

Bei Verwendung der biologischen Bewertung des HCV-Replikon-Subtyps 1B-IC-Werts₅₀ in Bezug auf Wildtyp-HCV betrug 0,354 & mgr; M, was mit dem IC-Wert vergleichbar war₅₀ bezogen auf den Virus-Subtyp 1A, der 0,28 µm betrug.

HCV-Varianten, die mit dem Fehlen einer virologischen Reaktion auf die Therapie oder mit dem Auftreten eines Rückfalls assoziiert waren, wurden durch das Verfahren der biologischen Replikonbewertung - ortsgerichtete Mutagenese - identifiziert. V36A / M-, T54A / S-, R155K / T- und A156S-Varianten zeigten in vitro eine geringere Resistenz gegen Telaprevir (3–25facher Anstieg der IC₅₀ Telaprevir), und die Varianten A156V / T und V36M + R155K waren mit einer höheren Telaprevir-Resistenz (> 25-facher Anstieg der IC) verbunden₅₀ Telaprevir). Replikonvarianten, die unter Verwendung von aus Patientenmaterial abgeleiteten Sequenzen erstellt wurden, zeigten ähnliche Ergebnisse.

In vitro war die Fähigkeit zur Replikation von gegen Telaproresistenz resistenten Varianten geringer als die Fähigkeit, solche Varianten bei der Analyse des Wildtypvirus zu replizieren.

Kreuzwiderstand (Widerstand)

Telaprevir-resistente Varianten wurden auf Kreuzresistenz gegen Mitglieder der Protease-Inhibitor-Klasse im HCV-Replikonsystem analysiert. Replikons mit einzelnen Substitutionen an Position 155 oder 156 und doppelten Varianten mit Substitutionen an den Resten 36 und 155 zeigten Kreuzresistenz gegen alle Proteaseinhibitoren mit einem breiten Sensitivitätsbereich, der im Experiment verwendet wurde. Alle untersuchten Telaprevir-resistenten Varianten waren im Replikon-System gegenüber Interferon-Alpha, Ribavirin sowie Nukleosid- und Nicht-Nukleosid-Inhibitoren der HCV-Polymerase vollständig empfindlich. Es gibt keine klinischen Daten zur erneuten Behandlung von Patienten, die auf Basis des HCV-Protease-Inhibitors NS3 / 4A wie Telaprevir eine ineffektive Behandlung erhalten haben, wie z. B. Telaprevir. Derzeit gibt es keine klinischen Daten, die auf die Möglichkeit einer erneuten Durchführung einer Telaprevir-Therapie hinweisen.

EKG-Auswertung. Die Wirkung von Telaprevir bei einer Dosis von 750 und 1875 mg pro QTc-Intervall wurde in einer umfassenden klinischen Studie des QT-Intervalls (doppelblinde, doppelt simulierte, randomisierte, Placebo- und aktiv kontrollierte (Moxifloxacin 400 mg) Vier-Perioden-Querschnittsstudie) bei 44 Personen untersucht. In einer Studie mit nachgewiesener Fähigkeit zum Erkennen kleiner Effekte lag die Obergrenze eines einseitigen 95% -KI für das größte plazebokorrigierte korrigierte QTc-Intervall für die Korrektur unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) unter dem Schwellenwert von 10 ms. Eine Dosis von 1875 mg reicht aus, um ein klinisches Szenario mit hoher Exposition darzustellen.

Die Pharmakokinetik von Telaprevir wurde bei gesunden erwachsenen Freiwilligen und Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Virusinfektion untersucht. Telaprevir wurde oral während einer Mahlzeit in einer Dosierung von 3 Tabletten verabreicht. 375 mg (1125 mg insgesamt) zweimal täglich über 12 Wochen in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin. Die Telaprevir-Konzentrationen im Blut waren bei Einnahme mit Peginterferon alfa und Ribavirin höher als bei Telaprevir allein. Die Konzentrationen von Telaprevir waren die gleichen wie bei gleichzeitiger Einnahme von Peginterferon alfa-2a und Ribavirin und gleichzeitig mit Peginterferon alfa-2b und Ribavirin.

Bei der Einnahme wird Telaprevir höchstwahrscheinlich im Dünndarm resorbiert. Es gibt keine Daten zur Resorption im Dickdarm. C_max Plasma-Telaprevir wird in 4 bis 5 Stunden erreicht, In-vitro-Studien an menschlichen Caco-2-Zellen haben gezeigt, dass Telaprevir ein P-gp-Substrat ist.

AUC _0–24 Das Telaprevir im Gleichgewichtszustand war das gleiche, unabhängig davon, ob die tägliche Dosis von 2250 mg in drei (750 mg alle 8 Stunden) oder zwei (1250 mg zweimal täglich) eingenommen wurde. Die Konzentration von Telaprevir stieg um 20% bei gleichzeitiger Einnahme mit kalorienreichen Lebensmitteln (56 g Fett, 928 kcal) im Vergleich zu der gleichzeitigen Einnahme von Standardkaloriengehalt (21 g Fett, 561 kcal).

Telaprevir sollte zu den Mahlzeiten eingenommen werden, weil Bei der Einnahme von Telaprevir auf nüchternen Magen sank die AUC um 73%, um 26% - bei kalorienarmen Lebensmitteln mit hohem Proteingehalt (9 g Fett, 260 kcal) und um 39% - bei kalorienarmen Lebensmitteln mit niedrigem Fettgehalt (3, 6 g Fett (249 kcal) verglichen mit der gleichzeitigen Nahrungsaufnahme von normaler Kalorie.

Telaprevir ist zu 59–76% an Plasmaproteine ​​gebunden, hauptsächlich an Alpha₁-saures Glykoprotein und Albumin. Nach Verschlucken offensichtlich V_d ist 252 Liter mit einer individuellen Variabilität von 72,2%.

Telaprevir wird in der Leber durch Hydrolyse, Oxidation und Reduktion weitgehend metabolisiert. Seine zahlreichen Metaboliten wurden im Stuhl, im Blutplasma und im Urin gefunden. Bei der Wiedereinnahme sind die Hauptmetaboliten von Telaprevir das R-Diastereomer von Telaprevir, das 30-mal weniger aktiv ist als Telaprevir, Pyrazinsäure und der inaktive Metapitir von Telaprevir, der durch die Alpha-Ketoamidbindung reduziert wird.

In-vitro-Studien mit rekombinanten humanen Cytochrom P450 (CYP) -Isoformen haben gezeigt, dass das CYP3A4-Isoenzym die Haupt-CYP-Isoform ist, die für den durch Telaprevir CYP vermittelten Metabolismus verantwortlich ist.

In-vitro-Studien mit rekombinanten Aldoketoreduktasen haben gezeigt, dass diese und möglicherweise auch andere Reduktasen für den Telaprevir-Metabolismus verantwortlich sind. Andere proteolytische Enzyme sind auch an der Telaprevir-Hydrolyse beteiligt. Studien mit rekombinanten humanen CYP-Isoenzymsystemen haben gezeigt, dass Telaprevir ein Inhibitor des CYP3A4-Isoenzyms ist. Es gibt keine Hinweise auf eine In-vitro-Hemmung von CYP1A2-, CYP2C9-, CYP2C19- und CYP2D6-Isoenzymen durch Telaprevir. In vitro wurde keine Tepravir-Induktion von CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C- und CYP3A-Isoenzymen nachgewiesen. Basierend auf den Ergebnissen klinischer Studien zu Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln kann die Induktion von metabolischen Enzymen mit Telaprevir nicht ausgeschlossen werden.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Telaprevir kein UGT1A9- oder UGT2B7-Inhibitor ist. In-vitro-Studien mit rekombinantem UGT1A3 haben gezeigt, dass Telaprevir dieses Enzym hemmen kann. Die klinische Bedeutung dieses Phänomens ist seitdem unklar Die gleichzeitige Anwendung von Telaprevir mit einer Einzeldosis Buprenorphin, einem Teilsubstrat von UGT1A3 und gesunden erwachsenen Freiwilligen führte nicht zu einer Erhöhung der systemischen Buprenorphin-Exposition. In vitro wurde keine Telaprevir-Hemmung der Alkoholdehydrogenase nachgewiesen.

Transportproteine. In-vitro-Studien zufolge ist Telaprevir ein Inhibitor für Polypeptidträger organischer Anionen - OATP1 B 1 und OATP2 B 1.

In-vitro-Hemmung von organischen Kationenträgern (OCT) OCT2 oder organischen Anionenträgern (OAT) OAT1 wurde von Telaprevir nicht beobachtet.

Telaprevir ist ein schwacher in vitro-Inhibitor der MATE-Familie (Multidrug and Toxin Extrusion) der Proteine ​​MATE1 und MATE2K, die für die Multidrug-Resistenz und die Toxin-Elimination aus der Zelle mit IC verantwortlich sind₅₀ 28,3 bzw. 32,5 uM. Die klinische Bedeutung dieses Effekts ist derzeit nicht bekannt.

Nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis von 750 mg 14 C-markiertem Telaprevir bei gesunden Freiwilligen wurden 90% der Gesamtradioaktivität im Stuhl, im Urin und in der Atemluft 96 Stunden nachgewiesen, während der durchschnittliche Wert der verabreichten radioaktiven Dosis im Exhal 82% betrug Luft - 9% und Urin - 1%. Das Verhältnis von unverändertem 14 C-markiertem Telaprevir und VRT-127394 bei der Radioaktivität im Stuhl beträgt 31,8 bzw. 18,7%.

Nach der Einnahme beträgt die scheinbare Gesamtclearance 32,4 Liter mit einer individuellen Variabilität von 27,2%. Durchschnittliche t_1/2 nach oraler Verabreichung beträgt eine Einzeldosis von 750 mg Telaprevir 4–4,7 Stunden.

Die Telaprevir-Konzentration steigt nach einer oralen Einzeldosis im Bereich von 375 bis 1875 mg zu den Mahlzeiten mehr als proportional zur Dosis an, möglicherweise aufgrund einer Sättigung der Stoffwechselwege oder der Freisetzung von Transportproteinen.

Spezielle Patientengruppen

Kinder Derzeit liegen keine Daten zur Anwendung von Telaprevir bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren vor.

Eingeschränkte Nierenfunktion. Die Pharmakokinetik von Telaprevir wurde bei HCV-negativen Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Cl-Kreatinin unter 30 ml / min) nach Einnahme einer Einzeldosis von 750 mg untersucht. Durchschnittlicher C_max und AUC Telaprevir waren um 10 bzw. 21% höher als die gleichen Indikatoren bei gesunden Freiwilligen.

Leberfunktionsstörung. Telaprevir wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. C_ss Telaprevir ist bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Grad A, 5–6 Punkte auf der Child-Pugh-Skala) im Vergleich zu gesunden Freiwilligen um 15% reduziert.

C_ss Telaprevir ist bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion mit mäßigem Schweregrad (Grad B, 7–9 Punkte auf der Child-Pugh-Skala) im Vergleich zu gesunden Freiwilligen um 46% reduziert.

Paul Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Geschlecht des Patienten ist nicht erforderlich.

Rennen Pharmakokinetische Analysedaten zeigten, dass die Rasse die Konzentration von Telaprevir im Blut nicht beeinflusst.

Ältere Patienten Derzeit liegen keine ausreichenden Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung von Telaprevir bei Patienten über 65 Jahren vor.

Anwendung in der Geriatrie. Eine populationspharmakokinetische Analyse bei Patienten, die mit dem Hepatitis-C-Virus infiziert waren, zeigte, dass das Alter in der untersuchten Altersgruppe (19–70 Jahre, 35 Patienten im Alter von 65 Jahren und älter) keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Telaprevir-Exposition hatte.

Verwendung der Substanz Telaprevir

Behandlung der chronischen Hepatitis C-Genotyp 1 bei erwachsenen Patienten mit kompensierter Lebererkrankung (einschließlich Leberzirrhose) in Kombination mit Peginterferon alpha und Ribavirin: zuvor nicht mit einer antiviralen Therapie gegen Hepatitis-C-Virus behandelt; zuvor mit Interferon alfa (normal oder Peginterferon) allein oder in Kombination mit Ribavirin behandelt, einschließlich einen vorherigen Rückfall oder eine partielle Reaktion auf die Therapie oder keine Reaktion auf die Therapie haben.

Telaprevir kann weder als Monotherapie noch mit Peginterferon alpha allein oder mit Ribavirin allein angewendet werden.

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit; Die Sicherheit und Wirksamkeit von Telaprevir bei Patienten unter 18 und über 65 Jahren ist derzeit noch nicht belegt. Daher sollte Telaprevir bei diesen Patientengruppen nicht angewendet werden, bis zusätzliche Daten vorliegen. Telaprevir sollte nicht gleichzeitig mit Medikamenten eingenommen werden, deren Clearance von der Aktivität des CYP3A-Isoenzyms abhängt und dessen Erhöhung der Plasmakonzentration von schwerwiegenden und / oder lebensbedrohlichen Phänomenen begleitet wird (dh mit einem engen therapeutischen Index). Telaprevir darf nicht gleichzeitig mit Antiarrhythmika der IA, IC oder Klasse III eingenommen werden, mit Ausnahme von Lidocain zur intravenösen Verabreichung. Telaprevir sollte nicht gleichzeitig mit Medikamenten eingenommen werden, die das CYP3A-Isoenzym aktivieren, da Dies kann mit einem Verlust des Telaprevir-Effekts einhergehen.

Medikamente, die nicht gleichzeitig mit Telaprevir verwendet werden können, sind unten aufgeführt (siehe auch „Interaktion“).

Medikamente, die nicht gleichzeitig mit Telaprevir verwendet werden können: α-Blocker₁-Adrenorezeptoren (Alfuzosin); Antiarrhythmika der Klassen IA, IC und III (Amiodaron, Bepridil, Flekainid, Propafenon, Chinidin); Antihistaminika (Astemizol, Terfenadin); Antikonvulsiva (Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin); Mittel gegen Tuberkulose (Rifampicin); Mutterkorn-Alkaloid-Derivate (Dihydroergotamin, Ergonovin, Ergotamin, Methylergonovin); Mittel, die die gastrointestinale Motilität beeinflussen (Cisaprid); pflanzliche Arzneimittel (Hypericum perforatum-Arzneimittel); HMG-forAl-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin); Hypnotika (oral Midazolam, Triazolam).

Einschränkungen bei der Verwendung von

Telaprevir sollte in den folgenden Fällen mit Vorsicht angewendet werden.

1. Bei Verlängerung des QT-Intervalls:

- angeborene Verlängerung des QT-Intervalls;

- erworbene Verlängerung des QT-Intervalls in der Geschichte;

- klinisch signifikante Bradykardie (persistente Herzfrequenz weniger als 50 Schläge / Minute);

- Herzinsuffizienz mit einer Abnahme der linksventrikulären Auswurffraktion in der Geschichte;

- die Verwendung von Medikamenten, die das QT-Intervall verlängern können, deren Metabolismus jedoch leicht vom CYP3A4-Isoenzym (z. B. Methadon) abhängt.

2. Bei Elektrolytstörungen (Hypokaliämie, Hypomagnesiämie).

3. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Substraten von Polypeptidträgern organischer Anionen (z. B. Fluvastatin, Pravastatin, Rosuvastatin, Repaglinid).

Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit

Telaprevir hat bei Ratten und Mäusen keine teratogene Wirkung und wird nicht als toxisch für die sich entwickelnden Nachkommen dieser Spezies angesehen.

Es ist nicht bekannt, ob Telaprevir bei Frauen mit Muttermilch angezeigt wird. Wegen der möglichen Nebenwirkungen von Telaprevir bei Säuglingen sollte das Stillen vor der Behandlung unterbrochen werden.

Kategorie der Aktion auf den Fötus durch die FDA - B.

Kategorie der Wirkung auf den Fetus durch die FDA-X (in Kombination mit Peginterferon alpha und Ribavirin).

Nebenwirkungen von Telaprevir

Bei der Einnahme von Telaprevir traten die folgenden Nebenwirkungen mit einer Häufigkeit von ≥ 1% auf: Anämie (≥5%), Hautausschlag (≥5%), Thrombozytopenie, Lymphopenie, Juckreiz (≥5%), Übelkeit (≥5%), Durchfall (≥5%). ).

Die Sicherheitsdaten zur Verwendung von Telaprevir, die aus klinischen Studien stammen, werden in Abhängigkeit von der Häufigkeit des Auftretens in Bezug auf jedes Organsystem systematisiert, wobei die folgende Klassifizierung verwendet wird: sehr häufig (≥ 1/10); oft (≥ 1/100, 1 - 56, 34%; Ermüdung - 56, 50%; Juckreiz - 47, 28%; Übelkeit - 39, 28%; Anämie 1 - 36, 17%; Diarrhoe - 26, 17%; Erbrechen - 13, 8%; Hämorrhoiden - 12, 3%; anorektale Beschwerden - 11, 3%; Geschmacksumkehr - 10, 3%; Analjuckreiz - 6, 1%.

1 Hautausschlag und Anämie gemäß den SSC-Kriterien (Special Search Categories).

Beschreibung einzelner Nebenwirkungen

Leukozyten Die Behandlung mit Peginterferon-alpha ist mit einer Abnahme des Durchschnittswerts der Gesamtzahl der Leukozyten, der absoluten Anzahl von Neutrophilen und der absoluten Anzahl von Lymphozyten verbunden. Bei einer großen Anzahl von Patienten, die eine Therapie mit Telaprevir erhielten, ging die Lymphozytenzahl um 499 / mm 3 oder weniger zurück (15 verglichen mit 5%). Eine Abnahme der Gesamtzahl der Leukozyten auf 1499 mm 3 oder weniger war vergleichbar (8 gegenüber 5%). Die Häufigkeit der Reduktion der absoluten Anzahl von Neutrophilen auf 749 / mm 3 und weniger bei Patienten, die nur mit Peginterferon alpha und Ribavirin behandelt wurden, betrug 15, verglichen mit 12% bei Patienten, die eine kombinierte Behandlung mit Telaprevir erhielten.

Thrombozyten Die Behandlung mit Peginterferon alpha ist mit einer Abnahme der durchschnittlichen Anzahl an Blutplättchen verbunden. Eine große Anzahl von Patienten mit einer Kombinationstherapie mit Telaprevir zeigte eine Abnahme der Anzahl der Thrombozyten aller Stufen: 47 gegenüber 36% der Patienten, die nur Peginterferon alpha und Ribavirin erhielten. Bei 3% der Patienten mit kombinierter Behandlung mit Telaprevir gab es einen Rückgang auf 49999 / mm 3 oder weniger im Vergleich zu 1% der Patienten, die nur Peginterferon alpha und Ribavirin erhielten.

Bilirubin Bei 41% der Patienten, die Telaprevir erhielten, verglichen mit 28% der Patienten, die nur Peginterferon alpha und Ribavirin einnahmen, war der Bilirubinspiegel in allen Graden erhöht; Bei 4 bzw. 2% der Patienten übertraf das Niveau das VGN 2,6-fach. Der Bilirubinspiegel stieg während der ersten ein bis zweiwöchigen Einnahme von Telaprevir am stärksten an, stabilisierte sich dann und kehrte zwischen 12 und 16 Wochen zum Ausgangswert zurück.

Harnsäure Während des gesamten Zeitraums der kombinierten Behandlung mit Telaprevir hatten 73% der Patienten erhöhte Harnsäurespiegel, im Vergleich zu 29% der Patienten, die nur Peginterferon alfa und Ribavirin erhielten. Veränderungen des Harnsäurespiegels von mehr als oder gleich 12,1 mg / dl gegenüber dem Ausgangswert waren auch häufiger bei Patienten, die mit Telaprevir (7%) behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die nur Peginterferon alfa und Ribavirin erhielten (1%). Weniger als 1% der Patienten hatten klinisch signifikante Gicht / Gichtarthritis. Keiner der Fälle war schwerwiegend und führte nicht zum Abbruch der Behandlung.

Zusätzliche Daten aus klinischen Studien

Bei der Analyse einer zusätzlichen Studie (Studie C211) war das Sicherheitsprofil der Kombinationstherapie mit Telaprevir in einer Dosis von zweimal täglich 1125 mg dem Sicherheitsprofil von Patienten ähnlich, die eine kombinierte Behandlung mit Telaprevir in einer Dosis von 750 mg alle 8 Stunden erhielten.

Interaktion

Telaprevir wird hauptsächlich in der Leber durch das CYP3A-Isoenzym metabolisiert und ist auch ein Substrat von P-gp. Alle Arzneimittel, die durch dieses Isoenzym und / oder P-gp metabolisiert werden oder dessen Aktivität beeinflussen, können die Pharmakokinetik von Telaprevir beeinflussen.

Die gleichzeitige Verabreichung von Telaprevir und Arzneimitteln, die das CYP3A-Isoenzym und / oder P-gp hemmen, kann zu einer Erhöhung der Konzentration von Telaprevir im Blutplasma führen. Die Einnahme von Telaprevir kann die systemischen Wirkungen von Arzneimitteln verstärken, die durch das CYP3A-Isoenzym und / oder P-gp metabolisiert werden, was deren therapeutische Wirkung und unerwünschte Arzneimittelreaktionen verstärken oder verstärken kann. In-vitro-Studien zufolge ist Telaprevir kein Substrat von Polypeptidträgern organischer Anionen - OATP1 B 1 und OATP2 B 1, sondern deren Inhibitor. Daher sollte der gleichzeitigen Verabreichung von Telaprevir und Substraten von Polypeptidträgern organischer Anionen (z. B. Fluvastatin, Pravastatin, Rosuvastatin und Repaglinid) Vorsicht geboten werden.

In-vitro-In-situ-Induktionsstudien haben gezeigt, dass Telaprevir keine Induktoren von CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C- und CYP3A-Isoenzymen ist. Basierend auf den Ergebnissen klinischer Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen kann die Induktion von Stoffwechselenzymen durch Telaprevir nicht ausgeschlossen werden.

Drogen, die gleichzeitig mit Telaprevir kontraindiziert sind

Substrate des Isoenzyms CYP3A mit einem engen therapeutischen Bereich. Telaprevir kann nicht gleichzeitig mit Medikamenten verwendet werden, die Substrate des CYP3A-Isoenzyms sind und einen engen therapeutischen Bereich haben. Dies kann zu einer Erhöhung der Konzentration dieser Arzneimittel im Blutplasma und zum Auftreten schwerwiegender und / oder lebensbedrohlicher Nebenwirkungen führen, einschließlich Herzrhythmusstörungen (Amiodaron, Astemizol, Bepridil, Cisaprid, Pimozid, Chinidin, Terfenadin), Krampf der peripheren Gefäße oder Ischämie (Ergotamin, Dihydroergotamin, Ergonovin, Methylergonin), Myopathien, Rhabdomyolyse (Iodine, Irgonamine, Iarnin, Irgonamine). Wirkung oder Atemdepression (orales Midazolam, Triazolam), Blutdruckabfall und Herzrhythmusstörungen (Alfuzosin und Sildenafil, zur Behandlung von pulmonaler Hypertonie). Telaprevir kann nicht gleichzeitig mit Medikamenten der Antiarrhythmika der Klasse IA, IC oder Klasse III angewendet werden, mit Ausnahme von Lidocain zur intravenösen Verabreichung.

Rifampicin Rifampicin reduziert die Plasma-AUC von Telaprevir um etwa 92%. Daher kann Telaprevir nicht gleichzeitig mit Rifampicin angewendet werden.

Arzneimittel auf der Grundlage von Hypericum perforatum (Hypericum perforatum). Die Akzeptanz von pflanzlichen Präparaten auf der Basis von gleichzeitig mit Telaprevir perforiertem Hypericum kann die Konzentration des letzteren im Blutplasma reduzieren. Daher können pflanzliche Arzneimittel auf der Basis von Hypericum perforatum nicht gleichzeitig mit Telaprevir angewendet werden.

Carbamazepin, Phenytoin und Phenobarbital. Die gleichzeitige Verwendung von Telaprevir und hepatischen Enzyminduktoren kann zu einer Verringerung der Telaprevir-Exposition und möglicherweise zu einer Verringerung der Wirksamkeit führen. Potentielle Induktoren des CYP3A-Isoenzyms wie Carbamazepin, Phenytoin und Phenobarbital sind kontraindiziert.

Induktoren des Isoenzyms CYP3A mit schwacher und mittlerer Wirkung. Die gleichzeitige Anwendung der Dreifachtherapie und der Induktoren eines schwachen und mittleren CYP3A-Isoenzyms sollte vermieden werden, insbesondere bei Patienten, die zuvor nicht auf die Therapie angesprochen hatten (teilweises oder vollständiges Ansprechen auf die Therapie mit Peginterferon-alpha und Ribavirin), mit Ausnahme spezifischer Fälle Dosierungsempfehlungen.

Empfehlungen für die Dosierung von Medikamenten, die eine Wechselwirkung mit Telaprevir aufweisen

Nachfolgend finden Sie Empfehlungen zur Dosierung von Medikamenten, die eine Wechselwirkung mit Telaprevir aufweisen. Diese Empfehlungen basieren auf Wechselwirkungsstudien (mit * gekennzeichnet) oder auf der Interaktionsvorhersage, wobei der erwartete Interaktionsgrad und die Möglichkeit schwerwiegender unerwünschter Ereignisse oder eines Effektivitätsverlusts berücksichtigt werden. Die Richtung der Änderung (Zunahme, Abnahme ohne Änderung) jedes pharmakokinetischen Indikators entspricht dem Wert des geometrischen durchschnittlichen pharmakokinetischen Indikators, der höher, niedriger oder im Bereich von 80-125% des Anfangsindikators liegt, mit einem CI von 90%.

Die meisten Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen wurden während der Einnahme von Telaprevir in 2 Tabl. Durchgeführt. 375 mg alle 8 Stunden. Unter Berücksichtigung der Tatsache, dass im stationären Zustand AUC _0–24 Unabhängig davon, ob die tägliche Dosis von 2250 mg in drei (750 mg alle 8 Stunden) oder zwei (1125 mg zweimal täglich) eingenommen wurde, sollte die Wechselwirkung von Telaprevir mit anderen Medikamenten nicht von der Dosierung abhängen.

Die Klasse der Begleitmedikamente wird angegeben / Name des Fernen Ostens, Auswirkungen auf die Exposition, klinische Kommentare.

Alfentanil, Fentanyl (einschließlich verlängerter transdermaler oder transmucosaler Präparate von Fentanyl). Erhöhung der Konzentration von Alfentanil, Erhöhung der Konzentration von Fentanyl. Bei gleichzeitiger Einnahme von Telaprevir zusammen mit Alfentanil oder Fentanyl wird eine sorgfältige Überwachung der Nebenwirkungen und des klinischen Zustands des Patienten (einschließlich der möglichen Manifestation eines Atemstillstands) empfohlen.

Lidocain (systemisch). Erhöhte Lidocain-Konzentration (Hemmung des CYP3A-Isoenzyms). Bei der Einführung von Lidocain ist Vorsicht geboten und der Zustand des Patienten muss überwacht werden.

Digoxin *. Erhöhte Exposition gegenüber Digoxin - AUC - 1,85 (1,7–2), С_max - 1,5 (1,36–1,65) (Wirkung auf den P-gp-Transport im Darm). Gleichzeitig nimmt die Konzentration von Digoxin mit Telaprevir zu. Die kleinste Dosis Digoxin sollte verordnet werden. Die Digoxinkonzentration im Serum sollte überwacht und die Digoxin-Dosis sollte titriert werden, um die gewünschte klinische Wirkung zu erzielen.

Clarithromycin, Erythromycin, Telithromycin, Troleandomycin. Erhöhte Telaprevir-Konzentration; eine Erhöhung der Konzentration von Antibiotika (Hemmung des CYP3A-Isoenzyms). Die Konzentrationen von Telaprevir und Antibiotika können sich bei gleichzeitiger Anwendung erhöhen. Während der Verschreibung von Telaprevir und Antibiotika muss der Zustand des Patienten überwacht werden. Es gibt Fälle, in denen das QT-Intervall während der Einnahme von Clarithromycin und Erythromycin erhöht wird. Beschrieben werden auch Fälle von ventrikulärer Tachykardie des Typs "Pirouette", während Clarithromycin und Erythromycin eingenommen werden. Es werden Fälle der Verlängerung des QT-Intervalls bei gleichzeitiger Verabreichung von Telaprevir mit Telithromycin beschrieben.

Warfarin Erhöhung oder Abnahme der Warfarin-Konzentration (Modulation metabolischer Enzyme). Während der Einnahme von Telaprevir und Warfarin kann die Konzentration von Warfarin variieren. Zur gleichen Zeit wird die Einnahme dieser Medikamente empfohlen, um die INR zu überwachen.

Dabigatran Erhöhung der Konzentration von Dabigatran; Die Telaprevir-Konzentration ist unverändert (Auswirkungen auf den Transport von P-gp im Darm). Der gleichzeitige Empfang von Telaprevir und Dabigatran sollte mit Vorsicht vorgeschrieben werden. Gleichzeitig sollte der klinische Zustand des Patienten überwacht werden.

Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin. Verminderte Telaprevir-Konzentration; erhöhte Carbamazepinkonzentration; eine Abnahme oder Erhöhung der Konzentration von Phenytoin; eine Abnahme oder Erhöhung der Konzentration von Phenobarbital (Induktion des Isoenzyms CYP3A mit Antikonvulsiva und Hemmung des Isoenzyms CYP3A durch Telaprevir). Bei gleichzeitiger Anwendung von Antikonvulsiva und Telaprevir können sich die Antikonvulsiva-Konzentrationen ändern und die Telaprevir-Konzentration kann abnehmen. Die gleichzeitige Einnahme von Telaprevir und Antikonvulsiva ist kontraindiziert, da die gleichzeitige Einnahme dieser Medikamente die therapeutische Wirkung von Telaprevir verringern kann.

Escitalopram *, Trazodon. Die Konzentration von Telaprevir ist unverändert. Senkung der Exposition gegenüber Escitalopram - AUC - 0,65 (0,6–0,7), С_max - 0,7 (0,65–0,76), С_min - 0,58 (0,52–0,64) (der Interaktionsmechanismus ist unbekannt); Erhöhung der Trazodonkonzentration (Interaktionsmechanismus unbekannt). Die Konzentration von Escitalopram nimmt bei gleichzeitiger Einnahme von Telaprevir ab. SSRIs, insbesondere Escitalopram, haben einen großen therapeutischen Bereich, während die Einnahme von Telaprevir eine Dosisanpassung erforderlich machen kann. Die Einnahme von Trazodon zusammen mit Telaprevir kann die Plasmakonzentration von Trazodon erhöhen, was zu Nebenwirkungen wie Übelkeit, Schwindel, Blutdruckabfall und Ohnmacht führen kann. Der gleichzeitige Empfang von Trazodon und Telaprevir sollte mit Vorsicht verschrieben werden, und die Möglichkeit einer Verringerung der Trazodondosis sollte in Betracht gezogen werden.

Ketoconazol *, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol. Erhöhung der Ketoconazol-Exposition (200 mg) - AUC - 2,25 (1,93–2,61), С_max - 1,75 (1,51–2,03); Anstieg der Ketoconazol-Exposition (400 mg) - AUC - 1.46 (1.35–1.58), С_max - 1,23 (1,14–1,33); erhöhte Telaprevir-Exposition (bei Einnahme mit 400 mg Ketoconazol) - AUC - 1.62 (1.45–1.81), C_max - 1,24 (1,1–1,41); erhöhte Konzentration von Itraconazol; erhöhte Posaconazolkonzentration; eine Erhöhung oder Abnahme der Konzentration von Voriconazol (Hemmung des CYP3A4-Isoenzyms). Bei gleichzeitiger Anwendung von Ketoconazol erhöht sich die Konzentration von Telaprevir im Blutplasma. Die systemische Anwendung von Itraconazol oder Posaconazol mit Telaprevir kann dessen Konzentration im Blutplasma erhöhen. Telaprevir wiederum kann die Konzentration von Itraconazol, Ketoconazol oder Posaconazol im Blutplasma erhöhen. Bei Bedarf wird die gemeinsame Anwendung nicht empfohlen, um hohe Dosen (> 200 mg) von Itraconazol oder Ketoconazol zu verschreiben. Es werden Fälle der Verlängerung des QT-Intervalls und des Auftretens ventrikulärer Tachykardie vom Typ "Pirouette" unter Einnahme von Voriconazol und Posaconazol beschrieben. Beschrieben werden auch Fälle der Verlängerung des QT-Intervalls während der Einnahme von Ketoconazol. Aufgrund der Tatsache, dass eine große Anzahl von Enzymen am Metabolismus von Voriconazol beteiligt ist, ist seine Wechselwirkung mit Telaprevir schwer vorherzusagen. Patienten, die Telaprevir erhalten, darf Vorikonazol nicht verschrieben werden. Die Aufnahme von Voriconazol ist nur dann gerechtfertigt, wenn die Vorteile der Aufnahme das mögliche Risiko überwiegen.

Domperidon Erhöhte Domperidonkonzentration (Hemmung des CYP3A-Isoenzyms). Die Konzentration von Domperidon kann während der Einnahme von Telaprevir ansteigen. Nehmen Sie Domperidon nicht gleichzeitig mit Telaprevir ein.

Colchicine Erhöhte Colchicinkonzentration (Hemmung des CYP3A-Isoenzyms). Colchicin sollte nicht gleichzeitig mit Telaprevir bei Patienten mit Leber- und Nierenversagen verabreicht werden, da Dies kann zu einer Erhöhung der Colchicin-Toxizität führen. Patienten mit normaler Leber- und Nierenfunktion wird empfohlen, vorübergehend die Einnahme von Colchicin oder einer kurzen Anwendung von Colchicin mit einer Dosisreduktion abzusetzen.

Rifabutin Verminderte Telaprevir-Konzentration; Erhöhung der Rifabutinkonzentration (Induktion des CYP3A-Isoenzyms durch Rifabutin, Hemmung des CYP3A-Isoenzyms durch Telaprevir). Bei gleichzeitiger Einnahme von Telaprevir und Rifabutin kann die Konzentration des ersteren abnehmen, und das letztere nimmt zu. Aufgrund niedriger Konzentrationen ist Telaprevir möglicherweise weniger wirksam. Der gleichzeitige Empfang von Telaprevir und Rifabutin wird nicht empfohlen.

Rifampicin Abnahme der Telaprevir-Exposition - AUC - 0,08 (0,07–0,11), С_max - 0,14 (0,11–0,18); Erhöhung der Rifampicinkonzentration (Induktion des CYP3A-Isoenzyms durch Rifabutin, Hemmung des CYP3A-Isoenzyms durch Telaprevir). Die gleichzeitige Anwendung von Telaprevir und Rifampicin ist kontraindiziert.

Quetiapin Erhöhte Quetiapin-Konzentration. Die gleichzeitige Anwendung von Quetiapin und Telaprevir kann die systemischen Wirkungen von Quetiapin verstärken. Die Dosis von Quetiapin sollte bei Anwendung zusammen mit Telaprevir deutlich reduziert werden.

Alprazolam *, parenterales Midazolam *, orales Midazolam *, orales Triazolam. Erhöhung der Alprazolam-Exposition - AUC - 1,35 (1,23–1,49), C_max 0,97 (0,92–1,03); Anstieg der Midazolam-Exposition (Injektion w / w) AUC - 3,4 (3,04–3,79), С_max 1,02 (0,8–1,31); Anstieg der Midazolam-Exposition (orale Verabreichung) AUC - 8,96 (7,75–10,35), C_max - 2,86 (2,52–3,25); Erhöhung der Triazolam-Konzentration (Hemmung des CYP3A4-Isoenzyms). Bei gleichzeitiger Anwendung von Alprazolam und Telaprevir wird die systemische Wirkung von Alprazolam um 35% erhöht. Es ist notwendig, den klinischen Zustand des Patienten zu überwachen. Durch die kombinierte Anwendung von parenteralem Midazolam und Telaprevir wird die systemische Wirkung von Midazolam um das 3,4-fache erhöht. Diese Arzneimittel können nur zusammen verwendet werden, wenn der klinische Zustand des Patienten unter Kontrolle steht und die notwendige medizinische Behandlung bei Atemdepression und / oder länger anhaltender sedativer Wirkung erfolgt. Sie sollten erwägen, die Dosis von Midazolam zu reduzieren, vor allem, wenn es wiederholt angewendet wird. Die gleichzeitige Einnahme von oralem Midazolam und Triazolam mit Telaprevir ist kontraindiziert.

Zolpidem (Nicht-Benzodiazepin-Beruhigungsmittel) *. Reduktion der Zolpidem-Exposition - AUC - 0,53 (0,45–0,64), С_max - 0,58 (0,52–0,66) (der Interaktionsmechanismus ist unbekannt). In Verbindung mit Telaprevir wird die systemische Exposition gegenüber Zolpidem um 47% reduziert. Es wird empfohlen, den klinischen Zustand des Patienten zu überwachen und die Dosis von Zolpidem zu titrieren, um die gewünschte klinische Wirkung zu erzielen.

Amlodipin *, Diltiazem, Felodipin, Nicardipin, Nifedipin, Nisoldipin, Verapamil. Erhöhte Exposition gegenüber Amlodipin - AUC - 2,79 (2,58–3,01), C_max - 1,27 (1,21–1,33) (Inhibierung des CYP3A-Isoenzyms); erhöhte BPC-Konzentration (Hemmung des CYP3A-Isoenzyms und / oder Wirkung auf den P-gp-Transport im Darm). Bei gleichzeitiger Einnahme von Telaprevir erhöht sich die systemische Amlodipin-Exposition um das 2,8-fache. Vorsicht ist geboten und die Möglichkeit einer Verringerung der Amlodipin-Dosis in Betracht zu ziehen. Es wird empfohlen, den klinischen Zustand des Patienten zu überwachen. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Telaprevir kann die Konzentration anderer BPCs ansteigen. Vorsicht ist geboten. Es wird empfohlen, den klinischen Zustand des Patienten zu überwachen.

Systemisch - Dexamethason; Inhalation / Intranasal - Fluticason, Budesonid. Verminderte Telaprevir-Konzentration (Induktion von CYP3A-Isoenzym); eine Erhöhung der Konzentration von Fluticason und Budesonid (Hemmung des Isoenzyms CYP3A). Systemisches Dexamethason aktiviert das CYP3A-Isoenzym und kann das Plasma-Telaprevir verringern. Dies kann zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung von Telaprevir führen. Diese Kombination ist mit Vorsicht zu betrachten oder die Möglichkeit der Einnahme alternativer Medikamente in Betracht zu ziehen. Bei gleichzeitiger Einnahme von Fluticason oder Budesonid mit Telaprevir ist eine Erhöhung der Blutspiegel von Fluticason und Budesonid möglich, was zu einer signifikanten Abnahme der Cortisolkonzentration im Serum führt. Der Empfang von Fluticason oder Budesonid zusammen mit Telaprevir wird nicht empfohlen. Die gleichzeitige Aufnahme von Fluticason oder Budesonid mit Telaprevir ist nur dann gerechtfertigt, wenn der Nutzen dieser Medikamente das mögliche Risiko überwiegt.

Endothelin-Rezeptorenblocker

Bosentan Erhöhte Konzentrationen von Bosentan; Abnahme der Telaprevir-Konzentration (Induktion des CYP3A-Isoenzyms durch Bosentan, Hemmung des CYP3A-Isoenzyms durch Telaprevir). Bei gleichzeitiger Einnahme von Telaprevir kann die Konzentration von Bosentan ansteigen. Vorsicht ist geboten. Es wird empfohlen, den klinischen Zustand des Patienten zu überwachen.

HIV-Behandlung: HIV-Proteaseinhibitoren

Atazanavir / Ritonavir *. Abnahme der Telaprevir-Exposition - AUC - 0,8 (0,76–0,85), С_max - 0,79 (0,74–0,84), С_min - 0,85 (0,75–0,98); eine Erhöhung der Exposition gegenüber Atazanavir - AUC - 1,17 (0,97–1,43), C_max - 0,85 (0,73–0,98), С_min - 1,85 (1,4–2,44) (Inhibierung des CYP3A-Isoenzyms durch Telaprevir). In einer Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen bei gesunden Freiwilligen ging die Einnahme von Telaprevir zusammen mit Atazanavir / Ritonavir mit einer Abnahme der systemischen Wirkung von Telaprevir im Gleichgewichtszustand um 20% und einer Erhöhung der systemischen Wirkung von Atazanavir im Gleichgewichtszustand um 17% einher. Es wird empfohlen, die Bilirubinkonzentration klinisch und im Labor zu überwachen.

Darunavir / Ritonavir *. Reduktion der Telaprevir-Exposition - AUC - 0,65 (0,61–0,69), С_max - 0,64 (0,61–0,67), С_min 0,68 (0,63–0,74); Abnahme der Exposition von Darunavir - AUC - 0,6 (0,57–0,63), С_max - 0,6 (0,56–0,64), С_min - 0,58 (0,52–0,63) (der Interaktionsmechanismus ist unbekannt). In einer Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen bei gesunden Freiwilligen ging die Einnahme von Telaprevir zusammen mit Darunavir / Ritonavir mit einer Abnahme der systemischen Wirkung von Telaprevir im Gleichgewichtszustand um 35% und einer Abnahme der systemischen Wirkung von Darunavir im Gleichgewichtszustand um 40% einher. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir / Ritonavir und Telaprevir wird nicht empfohlen (siehe "Vorsichtsmaßnahmen").

Fosamprenavir / Ritonavir *. Reduktion der Telaprevir-Exposition - AUC - 0,68 (0,63–0,72), С_max - 0,67 (0,63–0,71), С_min - 0,7 (0,64–0,77); Reduktion der Amprenavir-Exposition - AUC - 0,53 (0,49–0,58), С_max - 0,65 (0,59–0,7), С_min - 0,44 (0,4–0,5) (Interaktionsmechanismus ist unbekannt). In einer Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen bei gesunden Freiwilligen ging die Einnahme von Telaprevir mit Fosamprenavir / Ritonavir mit einer Senkung der systemischen Telaprevir-Exposition im Gleichgewichtszustand um 32% und einer Senkung der systemischen Fosamprenavir-Exposition im Gleichgewichtszustand um 47% einher. Es wird nicht empfohlen, gleichzeitig Fosamprenavir / Ritonavir und Telaprevir einzunehmen (siehe „Vorsichtsmaßnahmen“).

Lopinavir / Ritonavir *. Reduktion der Telaprevir-Exposition - AUC - 0,46 (0,41–0,52), С_max - 0,47 (0,41–0,52), С_min - 0,48 (0,4–0,56); Lopinavir-Exposition - unverändert - AUC - 1,06 (0,96–1,17), С_max 0,96 (0,87–1,05), C_min - 1,14 (0,96–1,36) (Interaktionsmechanismus ist unbekannt). In einer Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen bei gesunden Freiwilligen ging die Einnahme von Telaprevir zusammen mit Lopinavir / Ritonavir mit einer Abnahme der systemischen Telaprevir-Exposition im Gleichgewichtszustand um 54% einher, und die systemische Wirkung von Lopinavir im Gleichgewichtszustand änderte sich nicht. Er empfiehlt nicht die gleichzeitige Verabreichung von Lopinavir / Ritonavir und Telaprevir (siehe "Vorsichtsmaßnahmen").

HIV-Behandlung: Reverse Transkriptase-Hemmer

Efavirenz *. Reduktion der Telaprevir-Exposition (1125 mg alle 8 Stunden) - AUC - 0,82 (0,73–0,92), C_max - 0,86 (0,76–0,97), С_min 0,75 (0,66-0,86); Reduktion der Efavirenz-Exposition (+ Telaprevir 1125 mg alle 8 Stunden) - AUC - 0,82 (0,74–0,9), C_max - 0,76 (0,68-0,85), С_min - 0,9 (0,81–1,01) (Induktion des CYP3A-Isoenzyms durch Efavirenz). In einer Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen bei gesunden Freiwilligen ging die gleichzeitige Einnahme von Telaprevir (1125 mg alle 8 Stunden) und Efavirenz mit einer Abnahme der systemischen Efavirenz-Exposition im Gleichgewichtszustand um 18% einher, und die systemische Telaprevir-Exposition im Gleichgewichtszustand verringerte sich im Vergleich zur Einnahme von Telaprevir bei 750 um 18% mg alle 8 Stunden

Etravirin Reduktion der Telaprevir-Exposition (750 mg alle 8 Stunden) - AUC - 0,84 (0,71–0,98), C_max - 0,9 (0,79–1,02), C_min 0,75 (0,61-0,92); Etravirin-Exposition (+ Telaprevir 750 mg alle 8 Stunden) - keine Änderung - AUC - 0,94 (0,85–1,04), C_max - 0,93 (0,84–1,03), C_min 0,97 (0,86–1,1). In Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen bei gesunden Freiwilligen wurde gezeigt, dass C_ss Plasma-Telaprevir wird um 16% reduziert, was als nicht klinisch relevant angesehen wird. Es wurde kein klinisch signifikanter Effekt dieser Arzneimittelwechselwirkung auf die Etravirinkonzentration im Plasma festgestellt. Eine Dosisanpassung ist während der Einnahme von Etravirin und Telaprevir nicht erforderlich.

Rilpivirin Reduktion der Telaprevir-Exposition (750 mg alle 8 Stunden) - AUC - 0,95 (0,76–1,18), C_max 0,97 (0,79–1,21), C_min 0,89 (0,67–1,18); Erhöhung der Rilpivirin-Exposition (+ Telaprevir 750 mg alle 8 Stunden) - AUC - 1.78 (1.44–2.2), С_max - 1,49 (1,2–1,84), С_min - 1,93 (1,55–2,41). In einer Studie zu Wechselwirkungen mit gesunden Probanden während der Einnahme von Telaprevir und Rilpivirin C_ss Telaprevir sank um 5%, C_ss Rilpivirin stieg im Plasma um das 1,78-fache an. Diese Unterschiede werden nicht als klinisch signifikant angesehen. Während der Einnahme von Rilpivirin und Telaprevir ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Tenofovirdisoproxilfumarat. Exposition von Telaprevir - keine Änderung - AUC - 1 (0,94–1,07), С_max - 1,01 (0,96–1,05), С_min 1,03 (0,93–1,14); ein Anstieg der Exposition von Tenofovirdisoproxilfumarat - AUC - 1,3 (1,22–1,39), C_max - 1,3 (1,16–1,45), С_min - 1,41 (1,29–1,54) (Wirkung auf den P-gp-Transport im Darm). In einer Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen bei gesunden Freiwilligen ging die Einnahme von Telaprevir zusammen mit Tenofovirdisoproxilfumarat mit einem Anstieg der systemischen Exposition gegenüber Tenofovirdisoproxilfumarat um etwa 30% einher. Es wird empfohlen, den klinischen Zustand und die Laborparameter des Patienten sorgfältig zu überwachen.

Abacavir, Zidovudin. Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. Die Wirkung von Telaprevir auf UDP-GT kann nicht bewertet werden. Telaprevir kann die Konzentration von Abacavir und Zidovudin im Blut beeinflussen.

Integrase molekularer Kettenübertragungsinhibitor

Raltegravir Exposition von Telaprevir - keine Änderung - AUC - 1,07 (1–1,15), С_max 1,07 (0,98–1,16), С_min - 1,14 (1,04–1,26); Anstieg der Raltegravir-Exposition - AUC - 1,31 (1,03–1,67), С_max - 1,26 (0,97–1,62), C_min - 1,78 (1,26–2,53). Bei der Einnahme von Raltegravir und Telaprevir ist keine Dosisanpassung erforderlich.

HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren

Atorvastatin *. Erhöhte Exposition gegenüber Atorvastatin - AUC - 7,88 (6,82–9,07), C_max - 10,3 (8,74–12,85) (Inhibierung des CYP3A4-Isoenzyms). Bei gleichzeitiger Einnahme von Telaprevir ist die systemische Wirkung von Atorvastatin um das Achtfache erhöht. Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin und Telaprevir ist kontraindiziert.

Fluvastatin, Pravastatin, Rosuvastatin. Erhöhte Statinexposition. Die gleichzeitige Verabreichung wird mit Vorsicht empfohlen. Bei gleichzeitiger Einnahme sollte der klinische Zustand des Patienten überwacht werden. Siehe auch "Kontraindikationen" für eine Liste von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, die gleichzeitig mit Telaprevir kontraindiziert sind.

Ethinylestradiol *, Norethindron. Abnahme der Ethinylestradiol-Exposition - AUC - 0,72 (0,69–0,75), С_max - 0,74 (0,68–0,8), С_min - 0,67 (0,63–0,71); Norethindron-Exposition - keine Änderung - AUC - 0,89 (0,86–0,93), С_max - 0,85 (0,81–0,89), С_min - 0,94 (0,87–1) (Interaktionsmechanismus ist unbekannt). Bei gleichzeitiger Einnahme von Telaprevir wird die systemische Exposition gegenüber Ethinylestradiol um 28% reduziert. Bei der Anwendung von auf Östrogen basierenden Kontrazeptiva während der Behandlung mit Telaprevir sollten alternative nicht-hormonelle Verhütungsmethoden gewählt werden. Wenn der Patient eine Hormonersatztherapie mit Östrogen erhält, sollten die klinischen Anzeichen eines Östrogenmangels überwacht werden.

Cyclosporin *, Sirolimus, Tacrolimus *. Erhöhte Exposition gegenüber Cyclosporin - AUC - 4,64 (3,9–5,51), C_max 1,32 (1,08–1,6); erhöhte Sirolimus-Exposition; Erhöhung der Tacrolimus-Exposition - AUC - 70,3 (52,9–93,4), С_max - 9,35 (6,73–13) (Hemmung des CYP3A-Isoenzyms, Hemmung von Transportproteinen. Bei gleichzeitiger Einnahme von Telaprevir können die Plasmakonzentrationen von Cyclosporin, Sirolimus und Tacrolimus deutlich ansteigen. In diesem Fall kann die Dosis der Immunsuppressoren signifikant verringert und das Dosierungsintervall erhöht werden Es wird empfohlen, die Konzentration von Immunsuppressiva in Blut, Nierenfunktion und Nebenwirkungen von Immunsuppressiva zu kontrollieren. Tacrolimus kann das QT-Intervall verlängern. Nicht für Telaprevir-Transplantatkandidaten empfohlen Organisation (siehe „Vorsichtsmaßnahmen“).

Salmeterol. Erhöhte Salmeterol-Konzentration (Hemmung des CYP3A-Isoenzyms). Bei gleichzeitiger Anwendung mit Telaprevir kann sich die Salmeterol-Konzentration erhöhen. Der gleichzeitige Empfang von Telaprevir und Salmeterol wird nicht empfohlen. Diese Kombination kann das Risiko kardiovaskulärer nachteiliger Wirkungen von Salmeterol erhöhen, einschließlich einer Verlängerung des QT-Intervalls, Herzklopfen und Sinustachykardie.

Hypoglykämika für die orale Verabreichung

Repaglinide. Repaglinid-Exposition erhöhen. Die gleichzeitige Aufnahme dieser Medikamente wird mit Vorsicht empfohlen. Bei gleichzeitiger Einnahme sollte der klinische Zustand des Patienten überwacht werden.

Methadon Reduktion der R-Methadon-Exposition - AUC - 0,71 (0,66–0,76), С_max - 0,71 (0,66–0,76), С_min - 0,69 (0,64–0,75) (keine Auswirkung auf die Konzentration von ungebundenem R-Methadon. Verdrängung von Methadon aus der Assoziation mit Plasmaproteinen). Bei gleichzeitiger Einnahme von Telaprevir wird die Methadonkonzentration um 29% reduziert. Zu Beginn der gleichzeitigen Anwendung von Telaprevir ist keine Dosisanpassung von Methadon erforderlich. Trotzdem wird empfohlen, den klinischen Zustand der Patienten zu überwachen, da Während der Erhaltungstherapie benötigen einige Patienten möglicherweise eine Dosisanpassung von Methadon. Es werden Fälle der Verlängerung des QT-Intervalls und das Auftreten einer ventrikulären Tachykardie vom Typ "Pirouette" während der Einnahme mit Methadon beschrieben.

Buprenorphin Buprenorphin-Exposition - unverändert - AUC - 0,96 (0,84–1,1), С_max - 0,8 (0,69–0,93), С_min 0,94 (0,87–1,3). Während der Einnahme von Buprenofine und Telaprevir ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil. Erhöhung der Konzentration des PDE-5-Inhibitors (Inhibierung des CYP3A-Isoenzyms). Die gleichzeitige Anwendung von Sildenafil und Vardenafil mit Telaprevir wird nicht empfohlen. Zur Behandlung der erektilen Dysfunktion kann Tadalafil mit Vorsicht in einer Einzeldosis von nicht mehr als 10 mg (nicht mehr als ein Mal in 72 Stunden) eingenommen werden. Gleichzeitig sollten die Nebenwirkungen von PDE-5-Inhibitoren sorgfältig kontrolliert werden. Bei der Behandlung der pulmonalen Hypertonie ist die gleichzeitige Verabreichung von Sildenafil oder Tadalafil und Telaprevir kontraindiziert.

Protonenpumpenhemmer

Esomeprazol. Exposition von Telaprevir - keine Änderung - AUC - 0,98 (0,91–1,05), C_max - 0,95 (0,86–1,06). Da Esomeprazol Plasma-Telaprevir nicht beeinflusst, können Protonenpumpenhemmer ohne Dosisanpassung genommen werden.

Überdosis

Symptome: Bei der Einnahme von Telaprevir in einer Dosis von 1875 mg alle 8 Stunden über 4 Tage wurden folgende Nebenwirkungen beobachtet: Übelkeit, Kopfschmerzen, Durchfall, Appetitlosigkeit, Geschmacksumkehr und Erbrechen.

Behandlung: Es gibt kein spezifisches Gegenmittel für Telaprevir. Die Behandlung einer Überdosierung umfasst allgemeine unterstützende Maßnahmen, einschließlich Überwachung der Vitalfunktionen und des klinischen Status des Patienten. Falls notwendig, wird der nicht gesaugte Wirkstoff durch Stimulierung des Erbrechens oder durch Waschen des Magens entfernt. Die Aufnahme von Aktivkohle ist ebenfalls wirksam.

Es ist nicht bekannt, ob Telaprevir durch Peritonealdialyse oder Hämodialyse entfernt wird.

Weg der Verwaltung

Vorsichtsmaßnahmen für den Stoff Telaprevir

Allgemeines Telaprevir sollte nur in Kombination mit Peginterferon alpha und Ribavirin angewendet werden, andernfalls ist die Behandlung unwirksam. Die Dosis von Telaprevir kann seitdem nicht reduziert werden Dies kann zum Versagen der Behandlung führen.

Telaprevir kann weder als Monotherapie noch mit Peginterferon alpha allein oder mit Ribavirin allein angewendet werden.

Bevor Sie mit der Therapie mit Telaprevir beginnen, sollten Sie die Anwendungshinweise für Peginterferon alfa und Ribavirin studieren. Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Telaprevir bei Patienten vor, die keinen therapeutischen Effekt hatten, einschließlich des HCV-Protease-Inhibitors NS3 / 4A oder einer erneuten Anwendung. Wenn die Anwendung von Telaprevir aufgrund schwerwiegender unerwünschter Nebenwirkungen von Medikamenten oder unzureichender virologischer Reaktion eingestellt werden muss, kann die Behandlung mit Telaprevir nicht fortgesetzt werden.

Hautausschlag Die Behandlung mit einer Kombination aus Telaprevir, Peginterferon alpha und Ribavirin zeigte schwere Hautreaktionen (einschließlich toxischer epidermaler Nekrolyse), die möglicherweise das Leben des Patienten gefährden oder zum Tod führen können. Bei Patienten mit fortschreitendem Hautausschlag, begleitet von systemischen Manifestationen, wurden tödliche Ergebnisse beobachtet, die im Rahmen einer Kombinationstherapie weiterhin Telaprevir erhielten, nachdem ein schwerer Hautausschlag festgestellt wurde.

In den placebokontrollierten klinischen Studien der Phase 2 und 3 wurden bei 0,4% der Patienten Fälle von Arzneimittelausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom) beobachtet. Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom wurden bei weniger als 0,1% der Patienten berichtet. In allen Fällen war der Ausschlag nach Beendigung der Therapie behoben. Der Patient sollte über die Wahrscheinlichkeit eines schwerwiegenden Hautausschlags informiert werden und die Notwendigkeit, einen Arzt zu konsultieren, wenn neue Läsionen auftreten oder der Schweregrad eines bereits bestehenden Hautausschlags zunimmt.

Empfehlungen zur Beurteilung des Schweregrades und der Korrektur von Hautausschlag

Milder Hautausschlag Lokalisierter Hautausschlag und / oder lokaler Hautausschlag mit einer Läsion an einem begrenzten Teil der Körperoberfläche (kann an mehreren isolierten Körperbereichen auftreten). Das Fortschreiten des Ausschlags sollte überwacht werden, bis die Symptome vollständig verschwunden sind.

Hautausschlag mäßig. Diffuser Ausschlag bedeckt ≤50% der Körperoberfläche. Das Fortschreiten von Hautausschlag oder systemische Symptome sollte überwacht werden, bis der Ausschlag verschwindet. Erwägen Sie den Rat eines Dermatologen. Wenn der Ausschlag voranschreitet, sollten Sie Telaprevir absetzen. Wenn sich ein mäßig schwerer Ausschlag weiter entwickelt und sich innerhalb von 7 Tagen nach Absetzen von Telaprevir nicht bessert, ist die Anwendung von Ribavirin abzusetzen. Es kann erforderlich sein, die Einnahme von Ribavirin vorzeitig abzubrechen, wenn der Ausschlag nach Absetzen von Telaprevir deutlich fortschreitet. Sie können Peginterferon alpha weiterhin verwenden, außer in Fällen, in denen Sie aus medizinischen Gründen auf die Verwendung von Peginterferon alpha verzichten müssen. Bei Fortschreiten eines mäßigen bis schweren Hautausschlags (mit einer Läsion von> 50% der Körperregion) muss die Einnahme von Telaprevir endgültig abgebrochen werden.

Schwerer Ausschlag Der Hautausschlag betrifft> 50% der Körperoberfläche oder ist mit signifikanten systemischen Symptomen, Blasenbildung, Blasenbildung, Schleimhautgeschwüren, Schäden an den Zielorganen, Ablösung der Epidermis verbunden. Sie sollten die Einnahme von Telaprevir sofort beenden, einen Dermatologen konsultieren und den Zustand des Patienten überwachen, bis der Ausschlag verschwindet. Die Therapie mit Ribavirin und Peginterferon alfa kann fortgesetzt werden. Wenn sich der Zustand des Patienten innerhalb von 7 Tagen nach Absetzen von Telaprevir nicht bessert, wird ein gleichzeitiger oder sequentieller oder vorübergehender oder zeitweiliger Abbruch von Ribavirin und / oder Peginterferon alfa empfohlen. Aus medizinischen Gründen kann es erforderlich sein, Ribavirin und / oder Peginterferon alfa früher abzubrechen oder abzubrechen.

Diagnose oder Verdacht auf generalisierten bullösen Hautausschlag, DRESS-Syndrom, Stevens-Johnson-Syndrom / toxische epidermale Nekrolyse, akute generalisierte exantomöse Pusteln, polymorphes exsudatives Erythem. Symptome des Stevens-Johnson-Syndroms: Ein häufiger, schwerer Hautausschlag mit Abschälen der Haut, der von Fieber, grippeähnlichen Symptomen, Blasen im Mund, Augenbereich und / oder den Genitalien begleitet werden kann. Sie sollten die Anwendung von Telaprevir, Peginterferon alfa und Ribavirin sofort beenden und einen Dermatologen um Rat fragen. Es ist auch zu prüfen, ob andere akzeptierte Arzneimittel mit Nebenwirkungen in Form eines schweren Hautausschlags abgesetzt werden können.

Sie können die Behandlung mit Telaprevir nach dessen Abbruch nicht wieder aufnehmen.

Anämie Die Verwendung von Telaprevir in Kombination mit Peginterferon alpha und Ribavirin erhöht die Inzidenz von Anämie, einschließlich schwer Es wird empfohlen, die Konzentration von Hb vor und während der Therapie zu überwachen.

Im Falle eines Absetzens von Ribavirin aufgrund der Entwicklung einer Anämie sollte die Telaprevir-Therapie ebenfalls abgebrochen werden. Mit dem Absetzen von Telaprevir aufgrund der Entwicklung einer Anämie können die Patienten die Behandlung mit Ribavirin und Peginterferon alfa während der vorgeschriebenen Zeit fortsetzen.

Die Behandlung von Ribavirin kann gemäß den Empfehlungen zur Verwendung von Ribavirin wieder aufgenommen werden. Sie können die Dosis von Telaprevir nicht reduzieren und die Behandlung mit Telaprevir fortsetzen, wenn diese abgebrochen wird.

Anämie Bei Peginterferon alfa und Ribavirin wurde über die Entwicklung einer Anämie berichtet. Die Zugabe von Telaprevir zu Peginterferon alpha und Ribavirin ist mit einer zusätzlichen Abnahme der Hb-Konzentration verbunden. Die Abnahme des Hb-Spiegels trat während der ersten 4 Wochen der Behandlung auf und erreichte am Ende der Behandlung mit Telaprevir die niedrigsten Werte. Nach Absetzen von Telaprevir kehrte der Hb-Gehalt allmählich zu den mit Peginterferon alfa und Ribavirin beobachteten Werten zurück. Bei 36% der Patienten, die eine kombinierte Behandlung mit Telaprevir erhielten, wurden Hb-Werte von ≤ 10 g / dl beobachtet, verglichen mit 17% der Patienten, die nur Peginterferon alpha und Ribavirin erhielten. In klinischen Studien wurde bei Patienten, die eine kombinierte Behandlung mit Telaprevir erhielten, im Vergleich zu Patienten, die Peginterferon alfa und Ribavirin erhielten, früher eine Abnahme des Hb ≤ 10 g / dL beobachtet: 56 Tage (Bereich 8–365 Tage) vs. 63 Tage (Bereich 13) –341 Tage). Hb 3 -Werte;

- absolute Neutrophilenzahl> 1500 / mm 3;

- ausreichend kontrollierte Schilddrüsenfunktion (TSH);

- berechnetes Cl-Kreatinin ≥50 ml / min;

- Kaliumkonzentration ≥ 3,5 mmol / l;

- Albumin> 3,3 g / dl.

Allgemeine Blutuntersuchungen (einschließlich Leukozytenanalyse) werden für 2, 4, 8 und 12 Wochen und dann aus klinischen Gründen empfohlen.

Es wird empfohlen, eine biochemische Blutanalyse (Konzentration von Elektrolyten, Serumkreatinin, Harnsäure, Leberenzymen, Bilirubin, TSH) mit der gleichen Häufigkeit wie allgemeine Blutuntersuchungen oder entsprechend den klinischen Indikationen durchzuführen.

Unzureichendes Ansprechen auf die Behandlung. Patienten mit einem unbefriedigenden Ansprechen auf eine antivirale Therapie sollten die Behandlung abbrechen.

Verwendung von Telaprevir in Kombination mit Peginterferon alfa-2b. Alle klinischen Studien der Phase 3 wurden mit Peginterferon alfa-2a in Kombination mit Telaprevir und Ribavirin durchgeführt. Daten zur Anwendung von Telaprevir in Kombination mit Peginterferon alfa-2b bei Patienten, die zuvor behandelt wurden, sind nicht verfügbar, und Daten zur Anwendung bei Patienten, die zuvor nicht behandelt wurden, sind begrenzt. Patienten, die zuvor keine Behandlung mit Peginterferon alfa-2a / Ribavirin (n = 80) oder Peginterferon alfa-2b / Ribavirin (n = 81) in Kombination mit Telaprevir in einer offenen Studie erhalten hatten, zeigten eine vergleichbare Häufigkeit einer stabilen virologischen Reaktion. Bei Patienten, die mit Peginterferon alfa-2b behandelt wurden, wurde jedoch häufiger eine Zunahme der Viruslast beobachtet, und es war weniger wahrscheinlich, dass sie die Kriterien zur Verringerung der Gesamttherapiezeit erfüllten.

Die Verwendung von Telaprevir bei der Behandlung anderer HCV-Genotypen. Es gibt unzureichende klinische Daten zur Behandlung von Patienten mit anderen HCV-Genotypen als dem ersten. In dieser Hinsicht wird die Verwendung von Telaprevir bei Patienten mit anderen HCV-Genotypen zusätzlich zum ersten nicht empfohlen.

Anwendung bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung. Hypoalbuminämie und eine Verringerung der Thrombozytenzahl wurden als Vorläufer schwerwiegender Komplikationen bei Lebererkrankungen sowie bei Interferontherapie (einschließlich Leberversagen, schwere bakterielle Infektionen) festgestellt. Bei Patienten mit diesen Eigenschaften, die Telaprevir in Kombination mit Peginterferon und Ribavirin erhielten, kam es außerdem zu einer hohen Inzidenz von Anämie. Telaprevir in Kombination mit Peginterferon plus Ribavirin ist nicht für die Anwendung bei Patienten mit Indikatoren der Thrombozyten 3 und / oder Albumin 10 Punkte in Child-Pugh) oder dekompensierter Zirrhose (Aszites, empfohlen Blutungen durch Hypertonie, Enzephalopathie oder Ikterus verursacht Gilbert-Syndrom) zum Portal nicht studiert Daher wird die Anwendung von Telaprevir bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Die Anwendung von Telaprevir wird bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion mit mäßigem Schweregrad (Grad B, 7–9 Punkte auf der Child-Pugh-Skala) ebenfalls nicht untersucht. Die empfohlene Telaprevir-Dosis für diese Patientengruppe wurde nicht festgelegt. Daher wird die Ernennung von Telaprevir in dieser Kategorie von Patienten nicht empfohlen.

Siehe Beschreibungen von Peginterferon alpha und Ribavirin, die gleichzeitig mit Telaprevir verabreicht werden sollten.

Transplantation Es wurden Studien zur Anwendung von Telaprevir in Kombination mit Peginterferon alpha und Ribavirin bei Patienten mit HCV-1-Genotyp durchgeführt, die sich einer Lebertransplantation ohne Leberzirrhose mit einer stabilen Lebertransplantation unterzogen und Tacrolimus oder Cyclosporin A erhielten. Sicherheitsprofil bei der Behandlung von nicht zuvor behandelten Patienten sowie diejenigen, die es bereits erhalten haben, wurden einer Lebertransplantation von Spendern unterzogen, wobei Tacrolimus oder Cyclosporin-A-Immunsuppressiva kontinuierlich mit dem Sicherheitsprofil der Patienten verabreicht wurden nicht transplantiert.

Es gibt keine klinischen Daten zur Behandlung von Patienten mit Telaprevir in Kombination mit Peginterferon alpha und Ribavirin vor der Transplantation oder während der Peritransplantationsperiode.

Koinfektion mit HCV / HIV (Human Immunodeficiency Virus). Die Anwendung von Telaprevir in Kombination mit Peginterferon alpha und Ribavirin bei Patienten mit einer HCV / HIV-Koinfektion wurde in einer Studie mit HIV-infizierten Patienten untersucht, während eine Patientengruppe zuvor keine antiretrovirale Behandlung erhalten hatte, die andere Gruppe erhielt es. Das Sicherheitsprofil von Telaprevir bei der Behandlung von Patienten mit Koinfektion, die zuvor keine antiretrovirale Therapie erhalten oder erhalten hatten, war vergleichbar mit dem Sicherheitsprofil von Telaprevir bei der Behandlung von monoinfizierten Patienten (nur HCV). Die Ausnahme waren Patienten, die gleichzeitig eine antiretrovirale Therapie mit Atazanavir / Ritonavir erhielten, die in der 2. Behandlungswoche kurzfristig einen Anstieg der Bilirubinkonzentration hatten. Die Bilirubinkonzentration normalisierte sich bis zur 12. Behandlungswoche.

Begleitinfektion mit HCV / HBV (Hepatitis-B-Virus). Es liegen keine Daten zur Anwendung von Telaprevir bei Patienten mit gleichzeitig bestehender HCV / HBV-Infektion vor.

Verwenden Sie bei Kindern. Telaprevir wird nicht zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren empfohlen, da seine Sicherheit und Wirksamkeit in dieser Population nicht nachgewiesen wurde.

Erkrankungen der Schilddrüse. Während der kombinierten Behandlung, einschließlich Telaprevir, kann es zu einer Erhöhung der TSH-Konzentration im Blut kommen, was auf eine Verschlechterung oder ein Wiederauftreten einer zuvor bestehenden oder verschobenen Hypothyreose oder auf das Auftreten von Hypothyreose de novo hindeuten kann. Die Konzentration von TSH im Blut sollte vor und während der Behandlung mit einer Kombination von Telaprevir überwacht werden. Die Behandlung erfolgt nach klinischer Zweckmäßigkeit inkl. Bei Patienten mit vorbestehender Hypothyreose kann eine Dosisanpassung der Schilddrüsenhormonersatztherapie erforderlich sein.

Wichtige Informationen zu einigen der in Telaprevir-Tabletten enthaltenen sonstigen Bestandteile. Diese Darreichungsform enthält 2,3 mg Natrium in einer Tablette, die bei der Behandlung von Patienten mit einer Diät mit kontrolliertem Natriumgehalt berücksichtigt werden muss.

Einfluss auf die Fähigkeit, Fahrzeuge zu lenken, Mechanismen. Telaprevir hat keinen Einfluss auf die Fähigkeit, Fahrzeuge zu fahren und mit Mechanismen zu arbeiten. Relevante Studien wurden durchgeführt. Bei einigen Patienten, die Telaprevir einnahmen, wurde über Ohnmacht und Retinopathie berichtet, die bei der Beurteilung der Fähigkeit des Patienten, ein Fahrzeug zu fahren oder mit Mechanismen zu arbeiten, zu berücksichtigen sind.