Primäre biliäre Zirrhose

OMSK STATE MEDICAL ACADEMY

STUHL: Krankenhaustherapie mit einem Verlauf der Endokrinologie

Kopf Abteilung: MD, Professor Sovalkin V.I.

Dozent: PhD, Ass. Smirnova L.M.

Begründung der Diagnose und Behandlung des Patienten:

Goncharov Sergey Vladimirovich, 49 Jahre (23.11.1964.)

Primärerkrankung: Primäre biliäre Zirrhose, das Stadium des entwickelten klinischen Verlaufs.

Komplikationen der Hauptdiagnose:. Metabolische Kardiomyopathie. CHF 1. FC 1

Begleitende Pathologie: Chronische Cholezystitis, Exazerbation. Chronische Pankreatitis Zystenkörperpankreas Chronische Gastritis, Verschlimmerung. Chronische Duodenitis, Verschlimmerung. Divertikuläre Erkrankung des Dickdarms: Multiple Colon Diverticula. Chronische Hämorrhoiden Post-inflammatorische Fibrose des Oberlappens der rechten Lunge. DN 0-1.

604 Gruppe, Fakultät für Allgemeinmedizin.

Differenzialdiagnose und Begründung der Diagnose

Im Krankheitsbild der Krankheit bei diesem Patienten können folgende Krankheitsbilder unterschieden werden:

- Cholestase-Syndrom: Die Haut juckt von mäßiger Intensität, verstärkt durch den Abend; Die Haut ist gelblich. B / x-Bluttest vom 21.02.2014 - AlAT 96 Einheiten / l., ALP 547 Einheiten / l.

- Bauchschmerzsyndrom: Beschwerden über Schmerzen im Unterleib, hauptsächlich in der rechten Beckenkammerregion.

Das Hauptsyndrom.

Blei in diesem speziellen Fall ist das Cholestase-Syndrom, das mit Verstopfung der extrahepatischen Gallengänge, primärer sklerosierender Cholangitis, chronischer Virushepatitis, Autoimmunhepatitis und primärer biliärer Zirrhose auftritt. In dieser Hinsicht ist die Krankheit des Patienten Goncharova S.V. sollte unterscheiden:

Primäre sklerosierende Cholangitis und Obstruktion der extrahepatischen Gallengänge. Bei der endoskopischen Cholangiographie im Jahr 2005. keine Daten zur Bestätigung der Diagnose erhalten.

Chronische Virushepatitis. Muss im Labor bestätigt werden. Bluttests für HbsAg und aHCV vom 21.02.2014: aHCV-negativ. HbsAg - negativ.

Autoimmunhepatitis. Die Diagnose wird im Labor bestätigt. Die Ergebnisse der Umfrage von 2008 für Marker für Autoimmunhepatitis sind negativ.

Primäre biliäre Zirrhose.

Sie sprechen für die primäre biliäre Zirrhose die Daten von Labor- und Instrumentenstudien: - B / x-Bluttest vom 21.02.2014 - Über. Cholesterin - 7,06 mmol / l., AlAT 96 e / l., ALP 547 Einheiten / l, GGT 263 Einheiten / l. - im Jahr 2008 Ein positives Ergebnis wurde beim Testen auf M2-Antigen erhalten

Nach der Differentialdiagnose der Krankheit des betreuten Patienten, Goncharova S.V. stellen Sie die folgende klinische Diagnose ein:

Primärerkrankung: Primäre biliäre Zirrhose, das Stadium des entwickelten klinischen Verlaufs.

Komplikationen der Hauptdiagnose:. Metabolische Kardiomyopathie. CHF 1. FC 1

Begründung der Diagnose

Die Diagnose von "Primäre biliäre Zirrhose»Bestätigen:

-Beschwerden bei: Schmerzen im rechten Hypochondrium mit Bestrahlung des unteren Rückens, verschlimmert nach dem Essen, Hautjucken, moderate Intensität, durch Abend verschlimmert, allgemeine Schwäche, Müdigkeit

-Daten zu Labor- und Instrumentenmethoden der Forschung: -B / x-Bluttest vom 21.02.2014 - Über. Cholesterin - 7,06 mmol / l., AlAT 96 e / l., ALP 547 Einheiten / l, GGT 263 Einheiten / l. - im Jahr 2008 Ein positives Ergebnis wurde beim Testen auf M2-Antigen erhalten

Wir behandeln die Leber

Behandlung, Symptome, Drogen

Geschichte der primären biliären Zirrhose

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5. -: (70,4 /), (89,1 /), (262 /).

6. () -,,, (462 /) (5,63 /),, (262 /).

Rp.: Caps. Omeprosoli 0,02

Rp.: Caps. Veroshperoni 0,1

Rp.: Caps. Urodesi 0,25

Rp.: Dr. Pankriatini 25 ED

Rp.: Sol. Sterofundini 500ml

Rp.: Tab. Anaprilini 0,04

Rp.: Sol. Furosimidi 100 ml

IU 22 X-Matrix..1403

14,0 (N 15) 12,0 (N 12,5) 8,2 (N 10) 6,62 (N 5-6)

: 2,35 (N 3,0), 1,6 (N 2,0), 1,8 (N 3,5)

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2. Kappen. Omeprosoli 0,02

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5. Dr. Pankriatini 25 ED 2 3 /.

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Über den Artikel

Zur Zitierung: Kaplan MM, Gershvin M.E. Primäre biliäre Zirrhose // Brustkrebs. 2007. №23. S. 1747

Primäre biliäre Zirrhose (PBC) ist eine langsam progressive autoimmune Lebererkrankung, die vorwiegend bei Frauen auftritt. Meistens entwickelt sich eine biliäre Zirrhose im Alter zwischen 40 und 50 Jahren und sehr selten bei Menschen unter 25 Jahren. Die histologische Untersuchung zeigt entzündliche Veränderungen in den Portalbahnen und die Autoimmunzerstörung der intrahepatischen Gallengänge. Dies führt zu einem gestörten Gallenfluss und zur Verzögerung von toxischen Substanzen in der Leber, was zu einer Abnahme der Leberfunktion, Fibrose, Leberzirrhose und Leberversagen führt.
Bei der primären biliären Zirrhose treten anti-mitochondriale Antikörper auf (bei 90–95% der Patienten), oft lange vor den ersten klinischen Anzeichen der Erkrankung. Ein ungeklärtes Merkmal der primären biliären Zirrhose ist, wie auch bei vielen anderen Autoimmunkrankheiten, dass trotz aller Mitochondrien in allen Körperzellen der pathologische Prozess auf die Leber beschränkt ist. Mitochondriale Antigene, gegen die bei primärer biliärer Zirrhose Antikörper gebildet werden, sind gut etabliert [1].
Klinisches Bild
Primäre biliäre Zirrhose wird derzeit viel früher diagnostiziert als in den Vorjahren (50–60% der Patienten haben zum Zeitpunkt der Diagnose keine klinischen Manifestationen) [3,4]. Schwäche und Pruritus sind die häufigsten Frühbeschwerden [5], die bei 21% bzw. 19% der Patienten vorkommen [6,7]. Bei den meisten Patienten treten innerhalb von 2–4 Jahren nach Beginn der Erkrankung geringfügige Symptome auf, während etwa ein Drittel der Patienten über viele Jahre keine klinischen Manifestationen aufweist [4,6]. Schwäche wird bei 78% der Patienten beobachtet und ist eine wichtige Ursache für eine Behinderung [8,9]. Die Intensität der Schwäche hängt nicht von dem Grad der Leberveränderung ab, und derzeit gibt es keine wirksamen Behandlungsmethoden. Das Auftreten von Juckreiz (in 20–70% der Fälle) [10] liegt in der Regel um Monate oder Jahre vor Gelbsucht. Juckreiz kann lokal oder allgemein sein. Es ist normalerweise nachts stärker ausgeprägt und nimmt häufig mit Kontakt mit Wolle und anderen Geweben sowie mit Wärme zu. Die Ursachen des Juckreizes sind unbekannt, aber endogene Opioide können eine wichtige Rolle bei der Entwicklung spielen. Der Schweregrad im rechten Hypochondrium ist bei etwa 10% der Patienten vorhanden [11].
Patienten mit primärer biliärer Zirrhose leiden häufig auch an Hyperlipidämie, Hypothyreose, Osteopenie und Autoimmunerkrankungen, einschließlich Sjögren-Syndrom und Sklerodermie [12]. Portalhypertonie entwickelt sich normalerweise in den späten Stadien der Krankheit, Malabsorption, Insuffizienz fettlöslicher Vitamine und Steatorrhoe nur bei schweren Formen. In seltenen Fällen kommt es zu Patienten mit Aszites, hepatischer Enzephalopathie oder Blutungen aus den Venen der Speiseröhre [13]. Die Inzidenz von Leberkrebs ist bei Patienten mit langfristiger primärer biliärer Zirrhose erhöht [14]. Andere Erkrankungen, die mit einer primären biliären Zirrhose assoziiert sind, sind interstitielle Pneumonie, Zöliakie, Sarkoidose, renale tubuläre Azidose, hämolytische Anämie und Autoimmun-Thrombozytopenie.
Die allgemeine Untersuchung von Patienten ohne Symptome weist in der Regel keine Merkmale auf, jedoch können im Verlauf der Erkrankung Hautpigmentierungen, Hautnarben und Kratzen auftreten. Xanthelasma wird bei 5–10% der Patienten und Hepatomegalie bei 70% der Patienten beobachtet. Frühe Splenomegalie wird selten beobachtet, kann sich aber mit fortschreitender Krankheit entwickeln. Gelbsucht ist auch eine späte Manifestation. Im fortgeschrittenen Stadium kann eine Atrophie der temporalen und proximalen Muskeln der Gliedmaßen, Aszites und Ödeme auftreten.
Für die Diagnose einer primären biliären Zirrhose gibt es derzeit drei Kriterien: das Vorhandensein von antimitochondrialen Antikörpern im Blutserum, einen Anstieg der Leberenzyme (insbesondere der alkalischen Phosphatase) für mehr als 6 Monate und charakteristische histologische Veränderungen im Lebergewebe. Für eine vorläufige Diagnose sind zwei der drei aufgeführten Änderungen erforderlich, für das Finale alle drei. Einige Experten glauben, dass eine Leberbiopsie nicht notwendig ist. Gleichzeitig erlauben uns diese Biopsien, den Stand des Prozesses zu bestimmen und die Möglichkeit zu bieten, die Wirksamkeit der Behandlung im Zeitverlauf zu bewerten. Anti-Mitochondrien-Antikörper sind bei 5–10% der Patienten nicht vorhanden, ansonsten unterscheiden sie sich jedoch nicht von der klassischen Form der Erkrankung.
Morphologische Manifestationen
Die primäre biliäre Zirrhose ist in vier histologische Stadien unterteilt. Es ist zu beachten, dass selbst bei einer einzigen Biopsie ein Patient gleichzeitig Anzeichen aller vier Stadien haben kann. Gleichzeitig wird die Diagnose auf die schwersten der gegenwärtigen Stadien gestellt. Charakteristisch für die primäre biliäre Zirrhose ist die asymmetrische Zerstörung der Gallengänge im Bereich der Pforteldiaden (Abb. 1). Im ersten Stadium ist die Entzündung auf den Bereich der Pfortader beschränkt, im zweiten Fall nimmt die Anzahl der normalen Gallengänge ab und der Entzündungsprozess erstreckt sich über die Pfortidiaden hinaus in das umgebende Parenchym. Auf der dritten Stufe erscheinen faserige Septen, die die Pforteldiaden zusammenführen, und auf der vierten Stufe ein typisches histologisches Bild einer Zirrhose mit Regenerationsstellen.
Klinischer Verlauf und Prognose
Derzeit sind die Patienten deutlich häufiger als zuvor, zum Zeitpunkt der Diagnose gibt es keine klinischen Manifestationen [15]. Durch einen früheren Behandlungsbeginn wird die Prognose verbessert. Überlebensdaten, die auf eine sehr schlechte Prognose schließen lassen, wurden in Studien erhalten, die vor mehreren Jahrzehnten durchgeführt wurden, als es keine wirksamen Behandlungen gab. Jetzt wird die Mehrheit der Patienten mit primärer biliärer Zirrhose mit Ursodiol behandelt [16,17], andere Medikamente werden ebenfalls verwendet [18–20]. Nicht weniger als 25–30% der Patienten mit primärer biliärer Zirrhose haben eine hohe Wirksamkeit von Ursodiol [21], die durch die Normalisierung biochemischer Parameter und die Verbesserung des morphologischen Bildes der Leber gekennzeichnet ist. Mindestens 20% der Patienten, die Ursodiol erhielten, zeigten innerhalb von 4 Jahren und in einigen 10 oder mehr Jahren keine histologischen Anzeichen für ein Fortschreiten der Krankheit [22]. In einer kürzlich durchgeführten Studie mit 262 Patienten mit primärer biliärer Zirrhose, die im Durchschnitt 8 Jahre lang Ursodiol erhalten hatte, unterschied sich das Überleben von Patienten mit den Stadien 1 und 2 der Erkrankung nicht von der in der Allgemeinbevölkerung [23].
Allerdings werden nicht alle Patienten mit primärer biliärer Zirrhose in den frühen Stadien der Erkrankung erkannt, und daher ist die Wirksamkeit der Behandlung reduziert [24]. In der oben genannten Studie hatten beispielsweise Patienten mit dem 3. und 4. Stadium der Erkrankung trotz der Behandlung mit Ursodiol ein signifikant erhöhtes (bis zu 2,2) relativ zum relativen Sterberisiko oder zur Lebertransplantation der Allgemeinbevölkerung [23]. In einer Studie, die 770 Patienten aus dem Norden Englands umfasste, bei denen zwischen 1987 und 1994 eine primäre biliäre Zirrhose diagnostiziert wurde, betrug die durchschnittliche Lebenserwartung oder die Zeit bis zur Lebertransplantation nur 9,3 Jahre [6] und überschritt nicht die berechnete Zahl Patienten, die nicht behandelt wurden [25]. Es gab keine Unterschiede in der Lebenserwartung zwischen Patienten mit und ohne klinische Manifestationen der Krankheit zum Zeitpunkt der Diagnose (dies steht nicht im Einklang mit den Ergebnissen anderer Studien, in denen Patienten ohne Symptome eine signifikant längere Lebenserwartung hatten) [3.28]. Faktoren, die das Überleben beeinträchtigten, waren Gelbsucht, irreversibler Gallengangverlust, Zirrhose und das Vorhandensein anderer Autoimmunkrankheiten. In zwei Studien lag die durchschnittliche Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung von Stadium 1 oder Stadium 2 bis zur Zirrhose bei Patienten, die keine medikamentöse Therapie erhielten, zwischen vier und sechs Jahren [22, 29]. Bei Patienten mit Zirrhose erreichten die Bilirubinspiegel im Serum in etwa 5 Jahren 5 mg / dl (35,5 µmol / l). Weder das Vorhandensein noch der Titer antimitochondrialer Antikörper war nicht mit dem Fortschreiten der Krankheit, dem Überleben der Patienten und der Wirksamkeit der Behandlung verbunden [30].
Ätiologie
Epidemiologische und genetische Faktoren
Primäre biliäre Zirrhose ist in Nordeuropa am häufigsten. Seine Häufigkeit variiert in verschiedenen Regionen beträchtlich und liegt zwischen 40 und 400 pro Million [31–33]. Primäre biliäre Zirrhose tritt bei Angehörigen viel häufiger auf als in der Allgemeinbevölkerung. Aus den verfügbaren Daten geht hervor, dass 1–6% der Patienten mindestens ein Familienmitglied haben, das an dieser Krankheit leidet (am häufigsten ist eine solche Verbindung bei Mutter-Tochter- und Schwester-Schwester-Paaren vorhanden) [34]. Bei monozygoten Zwillingen beträgt die Konkordanz im Verhältnis zur primären biliären Zirrhose 63% [35]. Gleichzeitig ist die primäre biliäre Zirrhose im Gegensatz zu den meisten anderen Autoimmunkrankheiten nicht mit Allelen des Haupthistokompatibilitätskomplexes assoziiert [36]. Darüber hinaus wurden mit Ausnahme einer erhöhten Häufigkeit von Polymorphismen des Rezeptor-Gens für Vitamin D keine anderen genetischen Faktoren, die mit einer erhöhten Inzidenz primärer biliärer Zirrhose assoziiert sind, nachgewiesen [37, 38]. Das Verhältnis von Frauen zu Männern bei Patienten beträgt 10: 1. Im Gegensatz zur Sklerodermie ist die primäre biliäre Zirrhose nicht mit einer gestörten fötalen Entwicklung assoziiert [39], aber neuere Daten weisen darauf hin, dass die Prävalenz von Frauen bei den Kranken auf die erhöhte Häufigkeit der Monosomie des X-Chromosoms in Lymphzellen zurückzuführen ist [40].
Umweltfaktoren
Molekulare Mimikry ist, wie die meisten Forscher glauben, ein möglicher Mechanismus für die Entwicklung eines Autoimmunprozesses bei Patienten mit primärer biliärer Zirrhose [41]. Bakterien, Viren und Chemikalien können potenzielle ursächliche Faktoren sein. Das größte Interesse ist auf Bakterien, insbesondere Escherichia coli, beschränkt, da Daten über die erhöhte Häufigkeit von Harnwegsinfektionen bei Patienten mit primärer biliärer Zirrhose und die Konstanz von mitochondrialen Autoantigenen vorliegen. Antikörper gegen den humanen Pyruvatdehydrogenasekomplex reagieren mit dem analogen E. coli-Enzymkomplex.
Wir haben das gramnegative Bakterium Novosphingobiumomaticivorans untersucht [42]. Dieses Bakterium erregte unsere Aufmerksamkeit aus mehreren Gründen: Es ist in der Umwelt weit verbreitet; hat vier Lipoylmoleküle, die den humanen lipoylierten Autoantigenen extrem ähnlich sind; kann mit der Polymerase-Kettenreaktion bei etwa 20% der Menschen nachgewiesen werden; in der Lage, Östrogene zu aktivem Estradiol zu metabolisieren. Bei Patienten mit primärer biliärer Zirrhose sind Antikörpertiter gegen die Lipoylmoleküle von N. aromaticivoransrans etwa 1000-fach höher als die der Lipoylmoleküle von E. coli; Solche Antikörper können sowohl bei Patienten ohne Symptome als auch bei Patienten im Frühstadium der Krankheit nachgewiesen werden. Die Rolle anderer Bakterien, einschließlich Laktobazillen und Chlamydien, die strukturelle Ähnlichkeiten mit Autoantigenen aufweisen, wird ebenfalls angenommen, jedoch sind die Häufigkeit und die Antikörpertiter für sie signifikant niedriger als für E. coli und N. aromaticororans. Es wurde auch berichtet, dass die primäre biliäre Zirrhose ein Virus aus der Familie der Retroviren verursacht, ähnlich dem Mäusevirus, das Brusttumore verursacht [43], diese Daten wurden jedoch nicht bestätigt [44].
Eine andere mögliche Ursache ist der Kontakt mit Chemikalien aus der Umwelt. Kürzlich wurde gezeigt, dass Chemikalien, die dem Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex ähneln, Antikörper binden, die aus dem Blutserum von Patienten mit primärer biliärer Zirrhose isoliert wurden, und die Affinität von Autoantikörpern zu diesen Substanzen ist oft höher als die der mitochondrialen Antigene [45]. Viele dieser Substanzen sind halogenierte Kohlenhydrate, die in der Natur weit verbreitet sind sowie in Pestiziden und Detergenzien enthalten sind. Eine dieser Substanzen, der Bromhexanoatester, verursacht in Kombination mit Rinderblutalbumin das Auftreten hoher Titer antimitochondrialer Antikörper, die quantitative und qualitative Eigenschaften aufweisen, die denen antimitochondrialer Antikörper ähneln. Zur gleichen Zeit, als über 18 Monate beobachtet, entwickelten sich keine Leberschäden bei Tieren [46, 47]. Es ist derzeit nicht bekannt, ob eine solche chemische Immunisierung für die Entwicklung einer primären biliären Zirrhose wichtig ist.
Autoimmunreaktion
Anti-Mitochondrien-Antikörper
Antigene für antimitochondriale Antikörper sind Mitglieder der Familie der Oxygenasekomplexe für 2 - Oxosäuren, einschließlich der E2 - Einheit des Pyruvat - Dehydrogenase - Komplexes, des Dehydrogenase - Komplexes für 2 - Oxosäuren mit einer verzweigten Kette, des Dehydrogenase - Komplexes für Ketoglutarat und des Dihydrolipamiddiogenharnonadrahan - kanon - kanadiran - kanadiran - kanan - kanon - kanon. Es gibt signifikante Ähnlichkeiten zwischen diesen vier Autoantigenen, außerdem nehmen alle an der oxidativen Phosphorylierung teil und enthalten Liponsäure. In den meisten Fällen reagieren Antikörper mit dem E2-Pyruvatdehydrogenase-Komplex (MPC-E2). Alle Antigene befinden sich in der inneren Mitochondrienmatrix und katalysieren die oxidative Decarboxylierung von Ketosäuren (Abb. 2). Enzyme aus der E2-Gruppe haben eine gemeinsame Struktur. Der periphere Teil dieser Enzyme ist für die Bindung der E1 - und E3 - Komponenten aneinander verantwortlich, während der C - Terminus, an dem sich das aktive Zentrum befindet, Acyltransferase - Aktivität ausübt.
Im Allgemeinen ist der MPC - E2 eine große mehrdimensionale Struktur, die aus etwa 60 miteinander verbundenen Elementen besteht. Seine Größe übersteigt die Größe des Ribosoms und es benötigt Liponsäure für den Pyruvatstoffwechsel. Primäre biliäre Zirrhose ist die einzige Erkrankung, bei der T– und B– -Zellen, die mit MAC-E2 reagieren, nachgewiesen werden. In mehreren Studien mit Oligopeptiden und rekombinanten Proteinen wurde gezeigt, dass das Hauptepitop, mit dem anti-mitochondriale Antikörper binden, sich im Bereich der Lipoylgruppen befindet. Wenn Sie rekombinante Autoantigene für diagnostische Zwecke verwenden, können Sie mit dem Nachweis von anti-mitochondrialen Antikörpern fast eindeutig die Diagnose einer primären biliären Zirrhose stellen oder zumindest ein signifikant erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer primären biliären Zirrhose über die nächsten 5 bis 10 Jahre zeigen [48 ]. Obwohl antimitochondriale Antikörper die vorherrschende Form von Autoantikörpern bei primärer biliärer Zirrhose sind, weisen fast alle Patienten einen erhöhten Spiegel an Immunglobulin M auf.
Obwohl der Mechanismus der Zerstörung des Gallengangs immer noch unklar ist, deuten die Spezifität pathologischer Veränderungen im Gallengang, das Vorhandensein von Lymphozyteninfiltration im Portaltraktbereich und das Vorhandensein von Klasse-II-Histokompatibilitäts-Hauptantigenen auf dem Epithel des Gallengangstraktes auf das Epithelium des Gallengangtrakts hin. Es gibt zahlreiche Beweise dafür, dass die Zerstörung der Gallengänge hauptsächlich durch autoreaktive T-Lymphozyten erfolgt [49-51].
Antimitochondriale T-Lymphozyten
T-Lymphozyten, die bei primärer biliärer Zirrhose die Leber infiltrieren, sind spezifisch für MPC-E2 [49.50]. Darüber hinaus ist die Häufigkeit des Auftretens der Vorläufer autoreaktiver CD4 + T - Lymphozyten in der Leber und den regionalen Lymphknoten um das 100–150fache höher als in der Blutbahn [51]. Der Gehalt an CD8 + T - Lymphozyten, natürlichen Killerzellen und B - Lymphozyten, die mit MPC - E2 reagieren, ist in der Leber ebenfalls höher als bei Blut. Eine detaillierte Studie des MPC-E2-Moleküls ergab, dass Aminosäuren von 163 bis 176 das Epitop für T-Lymphozyten sind. Diese Stelle befindet sich im Bereich der Lipoylelemente und an derselben Stelle, an der Autoantikörper an das MPC - E2 - Molekül gebunden sind. Autoreaktive T-Lymphozyten haben die Rezeptoren CD4, CD45RO sowie Rezeptoren für T-Lymphozyten aus der a / b-Gruppe und interagieren mit HLA-DR53. Detailliertere Studien haben gezeigt, dass die Aminosäuren E, D und K an den Positionen 170, 172 bzw. 173 für Autoimmun-T-Lymphozyten notwendig sind, um an MPC-E2-Moleküle zu binden. Von besonderem Interesse ist die Aminosäure K (Lysin), da sie Liponsäure bindet.
Liponsäure hat eine Disulfidbindung, die leicht zerstört werden kann, sie befindet sich auf der Oberfläche des Moleküls. Autoreaktive T-Lymphozyten aus dem peripheren Blut, die mit einem Epitop reagieren, werden nur bei Patienten mit Frühstadien der Krankheit nachgewiesen, was darauf hindeutet, dass mit fortschreitender Krankheit die Anzahl der Autoantigene zunimmt [51]. Die Verwendung von Tetrameren des Haupthistokompatibilitätskomplexes der Klasse I zeigte, dass CD8 + T-Lymphozyten, die für MAC-E2 spezifisch sind, in der Leber 10–15-mal häufiger als Blut sind. Eine gründliche Untersuchung des Epitops für HLA - A * 0201 zeigte eine Bindung der Aminosäuren MPC - E2 von 165 bis 174, d. H. An die Stelle, an die Autoantikörper und T - Lymphozyten binden. Diese Daten weisen wiederum auf Lipoylelemente und Liponsäure als die wichtigsten Bindungsstellen hin.
Gallengangzellen und Apoptose
Das Hauptparadoxon der primären biliären Zirrhose besteht darin, dass Mitochondrienproteine in allen Zellen vorhanden sind, die Kerne aufweisen, während der Autoimmunprozess nur das Epithel der Gallengänge beeinflusst. In diesem Zusammenhang sind Unterschiede im MPC - E2 - Stoffwechsel während der Apoptose in Gallengangzellen und in Kontrollzellen von Bedeutung. Drei aktuelle Erkenntnisse zu diesen Unterschieden sind besonders wichtig für das Verständnis der primären biliären Zirrhose. Eine dieser Tatsachen ist, dass der Zustand der Zelle, dh ob die Lysin-Lipoyl-Region des E2-Proteins während der Apoptose durch Glutathion verändert wird, die Möglichkeit des Auftretens von Autoantikörpern gegen MPC-E2 bestimmt [52]. Die nächste Tatsache ist, dass der MPC-E2-Metabolismus in Epithelzellen sich von dem in anderen Körperzellen unterscheidet - während der Apoptose bindet Glutathion nicht an die Lysin-Lipoyl-Region. Schließlich führten spezifische Modifikationen der internen Lysin-Lipoyl-Region des MPC-E2 unter der Wirkung von Xenobiotika zu einer Immunreaktivität im Serum von Patienten, was erneut die Bedeutung des Zustands der Lysin-Lipoyl-Region unterstreicht [47,52–54]. Diese Daten zeigen, dass Gallengangzellen nicht nur "Opfer" des Autoimmunprozesses sind. Im Gegenteil verursachen sie selbst einen Autoimmunprozess aufgrund der Eigenschaften des MPC-E2-Metabolismus. Es sollte auch beachtet werden, dass Gallengangzellen einen Polyimmunoglobulin-Rezeptor synthetisieren, der ein weiterer Mechanismus für die Entwicklung eines Autoimmunprozesses sein kann.
Antinukleäre Antikörper
Autoantikörper gegen Antigene des Zellkerns werden bei etwa 50% der Patienten mit primärer biliärer Zirrhose und häufig auch bei Patienten ohne antimitochondriale Antikörper nachgewiesen. Am häufigsten bilden Antikörper einen Ring um den Kern und viele Punkte, die von Autoantikörpern gegen GP210 und Nukleoporin 62 im Bereich der Nukleoporen sowie gegen das Kernprotein sp100 gebildet werden. Diese Anordnung von Antikörpern ist äußerst spezifisch für diese Krankheit [55].
Behandlung von Symptomen und Komplikationen
Pruritus
Tabelle 1 zeigt die Arzneimittel, die zur Behandlung von Pruritus bei Patienten mit primärer biliärer Zirrhose eingesetzt werden [5,56,57].
Osteoporose
Osteoporose tritt bei etwa einem Drittel der Patienten auf [38, 58]. Schwere Formen, die häufig zu Knochenbrüchen führen, werden heute jedoch selten gefunden [59.60]. Derzeit gibt es keine Behandlungen für Knochenläsionen bei primärer biliärer Zirrhose, mit Ausnahme der Lebertransplantation. Die Osteopenie kann sich in den ersten sechs Monaten nach der Transplantation verschlechtern, die Knochendichte ist jedoch nach 12 Monaten wieder auf den Ausgangswert zurückgekehrt und verbessert sich weiter. Alendronat kann die Knochendichte erhöhen, es gibt jedoch keinen Hinweis auf seine langfristige Wirksamkeit [61]. Eine Östrogenersatztherapie kann die Schwere der Osteoporose bei Frauen nach der Menopause reduzieren [62].
Hyperlipidämie
Bei Patienten mit primärer biliärer Zirrhose können Blutlipide signifikant erhöht sein [63], aber das Risiko eines Todes durch Atherocyrrhose ist nicht erhöht [63]. In den meisten Fällen ist die Verwendung von cholesterinsenkenden Medikamenten nicht erforderlich, jedoch sind Statine und Ezetimib nach unserer Erfahrung absolut sicher.
Portalhypertonie
Im Gegensatz zu Patienten mit anderen Lebererkrankungen, bei denen sich Blutungen aus den erweiterten Venen der Speiseröhre normalerweise im späten Stadium entwickeln, tritt diese Komplikation bei Patienten mit primärer biliärer Zirrhose häufig im Frühstadium auf, bevor eine Gelbsucht oder eine Zirrhose selbst auftreten [64]. Gegenwärtig haben endoskopische Ligation und das transjuguläre intrahepatische portosystemische Shunt mit Stenting das distale Splenorenalshunting ersetzt und mit der Ineffizienz des letzteren umgesetzt [65]. Patienten können nach Blutung ohne Lebertransplantation viele Jahre leben [64,65].
Behandlung der Grunderkrankung
Ursodeoxycholsäure
Ursodeoxycholsäure (Ursodiol), ein Epimer der Chenodesoxycholsäure, macht 2% der menschlichen Gallensäuren aus und hat choleretische Aktivität. Ursodiol in einer Dosis von 12 bis 15 mg pro kg Körpergewicht ist das einzige von der Food and Drug Administration für die Behandlung der primären biliären Zirrhose zugelassene Arzneimittel (Tabelle 2). Es reduziert die Spiegel von Bilirubin, alkalischer Phosphatase, Alaninaminotransferase, Aspartataminotransferase, Cholesterin und Immunglobulin M im Blutserum [26,66]. Laut der Arbeit, in der die Ergebnisse von drei kontrollierten Studien mit insgesamt 548 Patienten [26] kombiniert wurden, verringerte Ursodiol die Wahrscheinlichkeit einer Lebertransplantation oder eines Todesfalls innerhalb von vier Jahren signifikant [27]. Ursodiol ist sicher und hat einige Nebenwirkungen. Bei einigen Patienten werden Gewichtszunahme, Haarausfall und in seltenen Fällen Durchfall und Völlegefühl bemerkt. Ursodiol ist nach 10 Jahren weiterhin wirksam in der Behandlung [67]. Es verlangsamt das Fortschreiten der Leberfibrose bei der frühen primären biliären Zirrhose [16,29] und die Entwicklung von Ösophagusvarizen (68), ist jedoch in späteren Stadien der Erkrankung unwirksam.
Ursodiol verlangsamt die Krankheitsrate bei den meisten Patienten und ist bei 25–30% der Patienten hoch wirksam [21]. Die Lebenserwartung von mit Ursodiol behandelten Patienten war bei einer Beobachtungszeit von 20 Jahren ähnlich wie in einer ähnlichen Altersgruppe von gesunden Menschen [71]. Die Krankheit ging jedoch häufig voran, was die Ernennung zusätzlicher Medikamente erforderte.
Colchicin und Methotrexat
Diese Medikamente werden lange Zeit bei der Behandlung der primären biliären Zirrhose eingesetzt, obwohl ihre Rolle nicht völlig klar ist. Colchicin reduziert die alkalische Phosphatase im Serum, die Alaninaminotransferase und das Aspartataminotransferase-Serum in mehreren prospektiven Doppelblindstudien [72–74], ist jedoch weniger wirksam als Ursodiol [73]. Colchicin reduziert die Intensität des Pruritus nach zwei Studien und verbessert das histologische Bild der Leber nach dem dritten [73–75], gleichzeitig war Colchicin jedoch in einer anderen Arbeit nicht wirksam [76]. Eine kürzlich durchgeführte Meta-Analyse hat gezeigt, dass Colchicin die Häufigkeit schwerer Komplikationen und Zirrhose reduziert und die Zeit bis zur Lebertransplantation erhöht [77].
In kleinen Dosen, die zur Behandlung der primären biliären Zirrhose (0,25 mg pro kg pro Woche oral) angewendet werden, kann Methotrexat eine immunmodulatorische Wirkung haben und nicht antimetabolisch wirken [78]. Laut einigen Studien verbessert Methotrexat die biochemischen Parameter und das histologische Bild der Leber, wenn diese bei Patienten mit Unwirksamkeit mit Ursodiol kombiniert wird. Die Anwendung von Methotrexat führte bei einigen Patienten mit primärer birrischer Zirrhose zur Vorhofflimmern zu einer persistierenden Remission [19,20]. In anderen Studien war die Anwendung von Methotrexat als Monotherapie sowie in Kombination mit Ursodiol nicht wirksam [79–81]. Laut einer 10-jährigen Studie aus dem Jahr 2004 war die Überlebensrate von Patienten, die Methotrexat und Ursodiol erhielten, die gleiche wie bei Patienten, die Colchicin und Ursodiol erhielten [75] und entsprach der auf dem Mayo-Modell basierenden Prognose [25]. Bei einem Drittel der Patienten nach 10-jähriger Behandlung war die Anzahl der Symptome einer primären biliären Zirrhose gering. Keiner der Patienten, die sich vor Beginn der Behandlung im präzirrhotischen Stadium befanden, entwickelte eine Zirrhose [75]. Methotrexat kann, ähnlich wie bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, eine interstitielle Pneumonie verursachen.
Andere Drogen
Budesonid verbessert die biochemischen Parameter und verringert die Schwere der morphologischen Veränderungen in Kombination mit Ursodiol, kann jedoch die Osteopenie verstärken [82-84]. Prednisolon ist unwirksam und erhöht die Inzidenz von Osteoporose [85]. Silymarin, der aktive Bestandteil von Meerdistel, ist unwirksam [86]. Besafibrat (ein Fibratderivat, das zur Behandlung von Hypercholesterinämie verwendet wird) verbessert die biochemischen Indizes [87] und Tamoxifen senkte die Konzentration alkalischer Phosphatase bei zwei Frauen, die es nach einer operativen Behandlung von Brustkrebs erhielten [88]. Sulindak verbesserte die biochemischen Parameter in Kombination mit Ursodiol [89]. Andere Wirkstoffe, die der Forschung zufolge entweder unwirksam oder toxisch sind, umfassen Chlorambucil [90], Penicillamin [91], Azathioprin [92], Cyclosporin [93], Malotylat [94], Thalidomid [95] und Mycophenolatmofetil [96].
Lebertransplantation
Eine Lebertransplantation verlängert das Leben von Patienten mit biliärer Zirrhose signifikant und ist die einzige wirksame Behandlung für Patienten mit Leberversagen [97]. Das Überleben beträgt 92 und 85% in einem Jahr bzw. fünf Jahren. Die meisten Patienten zeigen nach einer Operation keine Anzeichen einer Leberschädigung, es verbleiben jedoch anti-mitochondriale Antikörper. Die primäre biliäre Zirrhose tritt bei 15% der Patienten innerhalb von 3 Jahren und bei 30% innerhalb von 10 Jahren auf [98].
Behandlungsdiskussion
Die optimale Behandlung der primären biliären Zirrhose ist noch nicht bestimmt. Für jeden Patienten muss der Ansatz individuell sein. Die Behandlung beginnt mit Ursodiol. Colchicin wird zugegeben, wenn die Wirksamkeit der Behandlung mit Ursodiol für ein Jahr nicht ausreichend ist. Wenn die Kombination aus Ursodiol und Colchicin auch ein Jahr lang nicht ausreichend wirksam ist, fügen Sie Methotrexat hinzu. Die Behandlung wird als wirksam beim Verschwinden des Juckreizes angesehen, wobei der Gehalt an alkalischer Phosphatase auf Werte, die die Norm um nicht mehr als 50% übersteigen, reduziert wird, und auch das histologische Muster gemäß der Leberbiopsie verbessert wird. Methotrexat wird abgesetzt, wenn es im Laufe eines Jahres keine Auswirkungen hat. Der wahrscheinlichste positive Effekt aus der Verabreichung von Colchicin und Methotrexat bei Patienten mit einer Erhöhung des Niveaus alkalischer Phosphatase um fünf oder mehr Male im Vergleich zur normalen und intensiven Portal- und Periportalentzündung.
Zukünftige Forschungsrichtungen
Das Fehlen eines Tiermodells der primären biliären Zirrhose ist ein Hindernis für die Erforschung dieser Krankheit. Studien an Menschen zielen darauf ab, die Tatsache zu erklären, dass Antikörper gegen weit verbreitete mitochondriale Antigene nur das Epithel des Gallengangs beeinflussen. Studien haben gezeigt, dass die posttranslationale Modifikation des MPC-E2 zu einer beeinträchtigten Wahrnehmung dieses Proteins durch das Immunsystem führt. Es ist zum Beispiel möglich, dass eine Verletzung des Lysin-Lipoat-Metabolismus bei diesen mitochondrialen Antigenen der wichtigste Mechanismus ist, der zur Entwicklung einer Autoimmunreaktion führt. Es ist auch wahrscheinlich, dass diese Reaktion aufgrund der einzigartigen biochemischen Eigenschaften der Gallengänge, einschließlich des Vorhandenseins eines Polyimmunoglobulin-Rezeptors auf Epithelzellen und der Eigenschaften ihrer Apoptose, weiterhin das Epithel des Gallengangs umfasst.

Zusammenfassung von V.V. Iremashvili basierend auf Artikeln von Kaplan M.M., Gershwin M.E. Primäre biliäre Zirrhose, New England Journal of Medicine 2005;
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Einführung Die Fähigkeit von antisekretorischen Medikamenten, die klinischen Manifestationen von und von zu reduzieren.